El objetivo de nuestro estudio es identificar los mecanismos comunes que causan la degeneración de las neuronas y conducen a la mayoría de los trastornos neurodegenerativos. Nuestro trabajo se centra en las vías de homeostasis de las proteínas que se alteran en muchas formas de neurodegeneración, incluidas la enfermedad de Huntington (EH) y la enfermedad de Parkinson (EP). En este primer período de informe hemos logrado grandes avances en el desarrollo de métodos novedosos para investigar la vía de la autofagia en células individuales. Esta vía está implicada en el recambio de proteínas mal plegadas y orgánulos disfuncionales. Utilizando nuestros nuevos ensayos de autofagia, tenemos datos preliminares que indican que la vía de autofagia en las neuronas de pacientes con EH está modulada en comparación con los controles sanos. También hemos comenzado a validar pequeñas moléculas que activan la vía de la autofagia y ahora estamos trasladando estos inductores a neuronas humanas de pacientes con EH para ver si reducen la toxicidad u otros fenotipos relacionados con la enfermedad. Mediante el análisis de vías también hemos identificado genes específicos dentro de la red de proteostasis que están modulados en la EH. Ahora estamos probando si la modulación de estos genes en neuronas humanas de pacientes con EH puede conducir a una reducción de la neurodegeneración. En la parte final de este estudio estamos investigando si las enfermedades neurodegenerativas, como la EH y la EP, comparten cambios en genes o vías similares, específicamente aquellos involucrados en la homeostasis de las proteínas. Ahora hemos establecido un modelo de neurona humana para la EP y lo hemos utilizado para identificar objetivos potenciales que modulen el fenotipo de la enfermedad mediante cambios en la proteostasis. Utilizando los ensayos, los fármacos de autofagia y el análisis de vías descritos anteriormente, esperamos identificar objetivos superpuestos que potencialmente podrían rescatar los fenotipos asociados a enfermedades tanto en la EH como en la EP.

Período de información:

Los estudiantes de Year 2

El objetivo de nuestro estudio es identificar los mecanismos comunes que causan la degeneración de las neuronas y conducen a la mayoría de los trastornos neurodegenerativos. Nuestro trabajo se centra en las vías de homeostasis de las proteínas que se alteran en muchas formas de neurodegeneración, incluidas la enfermedad de Huntington (EH) y la enfermedad de Parkinson (EP). En este período de informe, hemos logrado grandes avances tanto en el desarrollo de nuevos ensayos y nuevos compuestos de autofagia como en la identificación de posibles objetivos genéticos que podrían conducir a nuevas estrategias terapéuticas para pacientes con EH y EP. Hemos desarrollado métodos para medir las tasas de degradación de las proteínas implicadas en la neurodegeneración y las tasas de descomposición de las mitocondrias que se alteran durante la progresión de estas enfermedades. Ahora estamos investigando si estas tasas de degradación difieren en las células de los pacientes con EH y cómo. Hemos desarrollado nuevos compuestos que pueden activar la vía de la autofagia, que es fundamental para degradar las proteínas tóxicas que causan la neurodegeneración. Ahora estamos probando si estos compuestos pueden aumentar la supervivencia de las neuronas derivadas de iPSC de pacientes con EH. Mediante el análisis de vías también hemos identificado genes específicos dentro de la red de proteostasis que están modulados en la EH. Específicamente, hemos identificado enzimas desubiquitinantes como moduladores de la toxicidad inducida por la EH y la modulación de la autofagia, lo que potencialmente indica la importancia de la vía de la autofagia en la progresión de la enfermedad. También estamos utilizando el análisis RNAseq para investigar si las neuronas derivadas de iPSC de pacientes con EP presentan diferencias en los genes expresados en la red de proteostasis. Si identificamos genes clave, utilizaremos nuestro modelo de neuronas humanas establecido para la EP para validar si estos genes modulan el fenotipo de la enfermedad mediante cambios en la proteostasis. En última instancia, esperamos identificar objetivos superpuestos que potencialmente podrían rescatar los fenotipos asociados a enfermedades tanto en la EH como en la EP.

Período de información:

Los estudiantes de Year 3

Detalles de la solicitud de subvención

Titulo de la aplicación:

Mecanismos moleculares comunes en enfermedades neurodegenerativas que utilizan neuronas iPSC basadas en pacientes

Resumen público:

Un problema médico importante en California es la creciente población de personas con enfermedades neurodegenerativas, incluidas la enfermedad de Parkinson (EP) y Huntington (HD). Estas enfermedades afectan a millones de personas, a veces durante la mejor edad de sus vidas, y provocan una incapacitación total y, en última instancia, la muerte. Ningún tratamiento bloquea la progresión de la neurodegeneración. Proponemos realizar estudios fundamentales para comprender los mecanismos básicos de las enfermedades comunes de los trastornos neurodegenerativos para comenzar a desarrollar tratamientos eficaces para estas enfermedades. Nuestro trabajo se centrará en células madre humanas elaboradas a partir de células de pacientes con EH y EP que se desarrollan hasta convertirse en las mismas células que degeneran en estas enfermedades, las neuronas estriatales y las neuronas de dopamina, respectivamente. Utilizaremos un enfoque altamente integrado con análisis molecular innovador de redes de genes que cambian los estados de las proteínas en estas enfermedades y tecnología de imágenes de última generación para visualizar neuronas vivas en una placa de cultivo para evaluar las relaciones de causa y efecto entre los cambios bioquímicos. en las células y su muerte gradual. Es importante destacar que probaremos si los fármacos eficaces en sistemas de modelos animales también lo son para bloquear los mecanismos de la enfermedad en las neuronas humanas de la EH y la EP. Estos estudios preclínicos en humanos podrían conducir rápidamente a pruebas clínicas, ya que algunos de los medicamentos ya han sido examinados exhaustivamente en humanos en el pasado para tratar otros trastornos y son seguros.

Declaración de beneficio para California:

Las enfermedades neurodegenerativas, como el Parkinson (EP) y la enfermedad de Huntington (HD), son devastadoras para los pacientes y sus familias y suponen una carga financiera importante para California. Ningún tratamiento bloquea eficazmente la progresión de ninguna enfermedad neurodegenerativa. Un esfuerzo de equipo con visión de futuro permitirá a investigadores altamente experimentados en enfermedades neurodegenerativas e investigación de células madre investigar los mecanismos básicos comunes que causan estas enfermedades. Lo más importante es el impacto traslacional de nuestros estudios. Utilizaremos neuronas y astrocitos derivados de células madre pluripotentes inducidas por pacientes para identificar nuevos objetivos y descubrir fármacos modificadores de enfermedades para bloquear el proceso degenerativo. Estos pueden pasar rápidamente a pruebas en ensayos clínicos y preclínicos para tratar la EH y otras enfermedades neurodegenerativas. Estamos aprovechando un sólido equipo existente de investigadores con sede en California para completar los estudios. Los beneficios futuros para los ciudadanos de California incluyen: 1) descubrimiento y desarrollo de nuevos tratamientos para la EH con aplicación a otras enfermedades, como la EP, que afectan a miles de californianos, 2) transferencia de nuevas tecnologías y propiedad intelectual al ámbito público con los consiguientes ingresos por propiedad intelectual para el estado con la posible creación de nuevas empresas derivadas de biotecnología, y 3) reducciones en los costos médicos y de atención extensiva. Anticipamos que el retorno para el Estado en términos de ingresos, beneficios de salud para sus ciudadanos y creación de empleo será significativo.

Publicaciones

Elife (2013): El cribado químico basado en imágenes revela una diferenciación neuronal dependiente de la actividad de las células madre pluripotentes. (PubMed: 24040509)
J Neurosci (2014): La toxicidad de LRRK2 mutante en las neuronas depende de los niveles de LRRK2 y la sinucleína, pero no de la actividad quinasa ni de los cuerpos de inclusión. (PubMed: 24403142)