Desarrollo de una terapia de células T CAR de memoria autorrenovables trifuncionales para superar la heterogeneidad y el microambiente supresor del glioblastoma

Objetivo de la investigación

Esta terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) personalizado atacará una gama más amplia de células cancerosas y bloqueará los mecanismos de defensa del cáncer para fortalecer el sistema inmunológico para combatir mejor la enfermedad.

Impacto

Esta terapia con células T CAR ayudará a los pacientes con glioblastoma (GBM) y otros gliomas de alto grado, y hará avanzar el campo de la terapia con células inmunitarias en su conjunto para tratar tumores sólidos de manera más efectiva.


Principales actividades propuestas

• Desarrollar un CAR biespecífico que se une a dos dianas diferentes en las células tumorales. Esta actividad evaluará la función antitumoral en diversos modelos de glioma, tanto in vitro como in vivo.
  
• Compare varios enfoques para la función CAR de múltiples objetivos, incluida la combinación de diferentes células T CAR, la ingeniería de células T CAR para expresar dos CAR diferentes o el diseño de un CAR que se una a dos objetivos.
  
• Generar y optimizar el anticuerpo bloqueador anti-SPP1 (scFv, porción de unión al antígeno) para su inclusión en la terapia con células T CAR humanas. El anti-SPP1 se secretará en el microambiente tumoral.
  
• Evaluar en ratones las células T CAR secretoras de anti-SPP1 y compararlas con datos previos de inyección sistémica de anti-SPP1, que mostraron un bloqueo exitoso de elementos tumorales inmunosupresores.
  
• Optimizar el candidato terapéutico de células T CAR que incluye un CAR biespecífico que se dirige a dos antígenos tumorales diferentes y un anti-SPP1 secretado para bloquear el microambiente tumoral inmunohostil.
  
• Evaluar el candidato terapéutico de células T CAR en modelos de microglía esferoide y organoides de GBM humano para respaldar la evaluación para el próximo ensayo clínico.