El trasplante quimérico de hígado revela remodelación interespecífica del injerto.

ANTECEDENTES Y OBJETIVOS: Una limitación importante en el campo del trasplante de hígado es la escasez de órganos trasplantables. Los animales quiméricos que portan tejido humano tienen el potencial de resolver este problema. Sin embargo, los órganos quiméricos disponibles actualmente conservan un alto nivel de células xenogénicas y es necesario probar el trasplante de órganos impuros. MÉTODOS: Creamos hígados quiméricos inyectando hepatocitos de rata Lewis en ratones C57Bl/6(Fah)(-/-)(Rag2)(-/-)(Il2rg)(-/-), y luego los trasplantamos a ratas Lewis recién destetadas. (45+/-3g) con o sin inmunosupresión subóptima (tacrolimus 0.6 mg/kg/día durante 56 o 112 días). Los donantes de control incluyeron ratones C57Bl/6 de tipo salvaje (xenogénicos) y ratas Lewis (singénicas). RESULTADOS: Sin inmunosupresión, los receptores de hígados quiméricos experimentaron un rechazo agudo y murieron en un plazo de 8 a 11 días. Con inmunosupresión, todos sobrevivieron durante >112 días con un aumento de peso normal en comparación con los controles singénicos, mientras que todos los controles xenogénicos murieron dentro de los 98 días debido al rechazo con puntuaciones de Banff >6 (p=0.0014). Los injertos quiméricos sufrieron una remodelación postrasplante y crecieron un 670% en promedio. Los hepatocitos de rata reemplazaron completamente a los hepatocitos de ratón a partir del día 56 (ausencia de albúmina sérica de ratón detectable, aclaramiento histológico de los hepatocitos de ratón). Además, los niveles de albúmina de rata alcanzaron los de los receptores singénicos. Cuatro meses después del trasplante de hígados quiméricos, observamos el desarrollo de conductos biliares maduros difusos de rata a través de la transdiferenciación de hepatocitos (hasta el 72% de los colangiocitos) y áreas parcheadas de endotelio portal que se originan en el huésped (observado en uno de cada cinco receptores). . CONCLUSIONES: En conjunto, estos datos demuestran la eficacia del trasplante de hígados quiméricos de rata a ratón en ratas, con un alto potencial para la remodelación del injerto orientada al receptor post-trasplante. Aún es necesaria la validación en un modelo animal grande. RESUMEN LAY: Los animales quiméricos están compuestos por células de diferentes especies. Los animales quiméricos que portan tejido humano tienen el potencial de aumentar la disponibilidad de órganos trasplantables. Trasplantamos injertos de hígado de rata a ratón a ratas recién destetadas. Los injertos quiméricos se sometieron a una remodelación posterior al trasplante con hepatocitos de rata reemplazando a todos los hepatocitos de ratón en 56 días. Además, observamos el desarrollo postrasplante de conductos biliares maduros difusos de rata a través de la transformación de hepatocitos y áreas parcheadas de endotelio portal que se originan en el huésped. Estos datos demuestran la eficacia del trasplante de hígados quiméricos de rata a ratón en ratas, con un alto potencial de remodelación del injerto postrasplante.