Las propiedades anormales de manipulación del calcio subyacen a la patología de la miocardiopatía hipertrófica familiar en células madre pluripotentes inducidas específicas del paciente.

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Año de publicación:
2013
Autores:
Feng Lan, Andrew S Lee, Ping Liang, Veronica Sanchez-Freire, Patricia K Nguyen, Li Wang, Leng Han, Michelle Yen, Yongming Wang, Ning Sun, Oscar J Abilez, Shijun Hu, Antje D Ebert, Enrique G Navarrete, Chelsey S Simmons, Matthew Wheeler, Beth Pruitt, Richard Lewis, Yoshinori Yamaguchi, Euan A Ashley, Donald M Bers, Robert C Robbins, Michael T Longaker, Joseph C Wu
Identificación de PubMed:
23290139
Subvenciones de financiación:
Resumen público:
La miocardiopatía hipertrófica familiar (MCH) es un trastorno cardíaco hereditario prevalente que causa insuficiencia cardíaca, anomalías del ritmo y muerte. Para comprender los mecanismos subyacentes al desarrollo de la MCH, generamos cardiomiocitos de células madre pluripotentes inducidas (iPSC-CM) específicos del paciente a partir de una cohorte familiar de diez miembros que porta una mutación (Arg663His) en el gen de la cadena pesada de la miosina. Las iPSC-CM enfermas recapitularon numerosos aspectos del fenotipo de la MCH, incluido el agrandamiento celular y el ritmo anormal. Las imágenes de calcio indicaron una desregulación del ciclo del calcio y una elevación del calcio intracelular como mecanismos centrales para la patogénesis de la enfermedad. La restauración farmacológica de la homeostasis del calcio impidió el desarrollo del agrandamiento de las células del músculo cardíaco y las propiedades eléctricas irregulares. Anticipamos que estos hallazgos ayudarán a dilucidar los mecanismos subyacentes al desarrollo de la MCH en pacientes e identificar nuevas terapias para la enfermedad.
Resumen científico:
La miocardiopatía hipertrófica familiar (MCH) es un trastorno cardíaco hereditario prevalente relacionado con arritmia y muerte cardíaca súbita. Si bien las causas de la MCH se han identificado como mutaciones genéticas en el sarcómero cardíaco, no se comprenden las vías por las cuales las mutaciones sarcoméricas engendran hipertrofia de los miocitos y anomalías electrofisiológicas. Para dilucidar los mecanismos subyacentes al desarrollo de la MCH, generamos cardiomiocitos de células madre pluripotentes inducidas (iPSC-CM) específicos del paciente a partir de una cohorte familiar de diez miembros que portaban una mutación sin sentido hereditaria de la MCH (Arg663His) en el gen MYH7. Las iPSC-CM enfermas recapitularon numerosos aspectos del fenotipo de la MCH, incluido el agrandamiento celular y la arritmia contráctil a nivel unicelular. Las imágenes de calcio (Ca(2+)) indicaron una desregulación del ciclo de Ca(2+) y la elevación del Ca(2+) intracelular ([Ca(2+)](i)) son mecanismos centrales para la patogénesis de la enfermedad. La restauración farmacológica de la homeostasis del Ca(2+) impidió el desarrollo de hipertrofia e irregularidades electrofisiológicas. Anticipamos que estos hallazgos ayudarán a dilucidar los mecanismos subyacentes al desarrollo de la MCH e identificar nuevas terapias para la enfermedad.