Neurorregeneración de la sustancia blanca después de la quimioterapia: terapia con células madre para el “quimiocerebro”
Detalles de la concesión de la subvención
Tipo de subvención:
Conceder número:
RN3-06510
Investigador(es):
Enfoque de la enfermedad:
Uso de células madre humanas:
Valor del premio:
$2,800,526
Estatus
Cerrado
Informe de progreso
Período de información:
Los estudiantes de Year 1
Período de información:
Los estudiantes de Year 2
Período de información:
Los estudiantes de Year 3
Período de información:
Los estudiantes de Year 5
Detalles de la solicitud de subvención
Titulo de la aplicación:
Neurorregeneración de la sustancia blanca después de la quimioterapia: terapia con células madre para el “quimiocerebro”
Resumen público:
La quimioterapia para el cáncer a menudo salva vidas, pero también causa un síndrome debilitante de deterioro cognitivo caracterizado por déficits en la atención, la concentración, la velocidad de procesamiento de la información, la multitarea y la memoria. Como resultado, muchos sobrevivientes de cáncer se encuentran incapaces de regresar al trabajo o funcionar en sus vidas como lo hacían antes de la terapia contra el cáncer. Estos déficits cognitivos, conocidos coloquialmente como "quimiocerebro" o "quimiofog", son duraderos y, en ocasiones, irreversibles. Por ejemplo, las supervivientes de cáncer de mama tratadas con quimioterapia sufren discapacidad cognitiva incluso 20 años después.
Estos problemas cognitivos ocurren porque la quimioterapia daña las células madre neurales y las células precursoras necesarias para la salud de la infraestructura del cerebro, llamada materia blanca. Hemos descubierto una forma poderosa de reclutar las células madre/precursoras necesarias para la reparación de la materia blanca que depende de una interacción entre las células eléctricas del cerebro, las neuronas y estas células madre/precursoras de la materia blanca. En este proyecto, determinaremos las moléculas clave responsables de la influencia regenerativa de las neuronas en estas células madre de materia blanca y desarrollaremos esa molécula (o moléculas) en un fármaco para tratar la disfunción cognitiva inducida por la quimioterapia. Si tiene éxito, esto resultará en el primer tratamiento eficaz para una enfermedad que afecta al menos a un millón de sobrevivientes de cáncer en California.
Estos problemas cognitivos ocurren porque la quimioterapia daña las células madre neurales y las células precursoras necesarias para la salud de la infraestructura del cerebro, llamada materia blanca. Hemos descubierto una forma poderosa de reclutar las células madre/precursoras necesarias para la reparación de la materia blanca que depende de una interacción entre las células eléctricas del cerebro, las neuronas y estas células madre/precursoras de la materia blanca. En este proyecto, determinaremos las moléculas clave responsables de la influencia regenerativa de las neuronas en estas células madre de materia blanca y desarrollaremos esa molécula (o moléculas) en un fármaco para tratar la disfunción cognitiva inducida por la quimioterapia. Si tiene éxito, esto resultará en el primer tratamiento eficaz para una enfermedad que afecta al menos a un millón de sobrevivientes de cáncer en California.
Declaración de beneficio para California:
Aproximadamente 100,000 californianos son diagnosticados con cáncer cada año y la mayoría de estas personas necesitan quimioterapia. Si bien la quimioterapia contra el cáncer a menudo salva vidas, también causa un síndrome neurocognitivo debilitante caracterizado por problemas de atención, concentración, velocidad de procesamiento de información, multitarea y memoria. Como resultado, muchos sobrevivientes de cáncer se encuentran incapaces de regresar al trabajo o funcionar en sus vidas como lo hacían antes de la terapia contra el cáncer. Estos déficits cognitivos, conocidos coloquialmente como "quimiocerebro" o "quimiofog", son duraderos; por ejemplo, se han demostrado déficits cognitivos en supervivientes de cáncer de mama tratados con quimioterapia incluso 20 años después. Con las crecientes tasas de supervivencia al cáncer, el número de personas que viven con discapacidad cognitiva debido a la quimioterapia está aumentando e incluye a más de un millón de californianos. Actualmente, no se conoce ninguna terapia para el deterioro cognitivo inducido por la quimioterapia y los médicos sólo pueden ofrecer tratamiento sintomático con medicamentos como psicoestimulantes. La causa subyacente del "quimiocerebro" es el daño a las poblaciones de células madre neurales y precursoras. El proyecto propuesto puede resultar en una estrategia regenerativa eficaz para restaurar las poblaciones de células precursoras neurales dañadas y mejorar o curar el síndrome cognitivo causado por la quimioterapia. El beneficio para California en términos de una mejor calidad de vida para los sobrevivientes de cáncer y una productividad ocupacional restaurada sería inconmensurable.
Publicaciones
- Desarrollador Neurobiol (2018): Mal resumen: Mielina y plasticidad de mielina en la salud y la enfermedad. (PubMed: 28986960)
- Ciencia (2017): Desacoplamiento de la genética, los linajes y el microambiente en gliomas con mutaciones IDH mediante ARN-seq unicelular. (PubMed: 28360267)
- Celda (2019): La quimioterapia con metotrexato induce una desregulación triglial persistente que subyace al deterioro cognitivo relacionado con la quimioterapia. (PubMed: 30528430)
- Celda (2017): La pleiotrofina derivada de precursores neuronales media la invasión de la zona subventricular por glioma. (PubMed: 28823557)
- Celda (2015): La actividad neuronal promueve el crecimiento del glioma a través de la secreción de neuroligina-3. (PubMed: 25913192)
- Ciencia (2014): La actividad neuronal promueve la oligodendrogénesis y la mielinización adaptativa en el cerebro de los mamíferos. (PubMed: 24727982)
- Nat Med (2018): Potente eficacia antitumoral de las células T CAR anti-GD2 en gliomas difusos de la línea media H3-K27M(+). (PubMed: 29662203)
- Naturaleza (2017): Dirigirse a la dependencia de neuroligina-3 regulada por la actividad neuronal en el glioma de alto grado. (PubMed: 28959975)
- Célula cancerosa (2017): Dependencias transcripcionales en el glioma pontino intrínseco difuso. (PubMed: 28434841)
- Neurona (2017): Envuelto para adaptarse: mielinización dependiente de la experiencia. (PubMed: 28817797)