Las enfermedades de las neuronas motoras (MN), como la atrofia muscular espinal (AME) y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), conducen a una degeneración progresiva de las NM, presentándose primero con debilidad muscular, seguida de defectos locomotores y, frecuentemente, muerte por insuficiencia respiratoria. Si bien se han logrado avances en la identificación de genes asociados con la degeneración de MN, los procesos moleculares y celulares que subyacen a la aparición y progresión de la enfermedad siguen sin estar claros y no hay terapias efectivas disponibles. Nuestro proyecto busca identificar las causas subyacentes de la degeneración de MN, centrándose primero en la AME, utilizando neuronas motoras derivadas de células madre que albergan mutaciones genéticas asociadas con la AME como sistema modelo. En el primer año de nuestro proyecto, hemos desarrollado una plataforma de ensayo innovadora para estimular y registrar la actividad de las neuronas motoras derivadas de células madre utilizando métodos ópticos en lugar de mediciones de actividad eléctrica más tradicionales. Esta modificación mejora en gran medida la velocidad y facilidad con la que se pueden realizar mediciones de la actividad de las neuronas motoras, lo que nos permite evaluar las diferencias de actividad a nivel de población en lugar de células individuales. Esta diferencia es importante para discernir fenotipos sutiles de enfermedades y puede servir como base para la detección de fármacos en el futuro. Con este sistema, hemos identificado diferencias en la forma en que las neuronas motoras normales y las enfermas de AME se comunican con las células musculares que ocurren antes de que se produzcan signos de degeneración de la neurona motora. Estos hallazgos sugieren que se pueden obtener más conocimientos sobre la patología de la AME al examinar este aspecto de la función de la neurona motora con mayor detalle. A través de este enfoque, buscamos identificar medios novedosos para corregir estos defectos de comunicación para mejorar la supervivencia de las neuronas motoras y, en última instancia, la salud del paciente.
Período de información:
Los estudiantes de Year 2
Las enfermedades de las neuronas motoras (MN), como la atrofia muscular espinal (AME) y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), conducen a una degeneración progresiva de las NM, presentándose primero con debilidad muscular, seguida de defectos locomotores y, frecuentemente, muerte por insuficiencia respiratoria. Si bien se han logrado avances en la identificación de genes asociados con la degeneración de MN, los procesos moleculares y celulares que subyacen a la aparición y progresión de la enfermedad siguen sin estar claros y no hay terapias efectivas disponibles. Nuestro proyecto tiene como objetivo identificar las causas subyacentes de la degeneración de los MN, centrándose primero en la AME, utilizando MN derivadas de células madre que albergan mutaciones genéticas asociadas con la AME como sistema modelo. Hasta ahora, hemos desarrollado una plataforma de ensayo innovadora para estimular y registrar la actividad de MN derivadas de células madre utilizando métodos ópticos en lugar de mediciones de actividad eléctrica más tradicionales. Esta modificación mejora la velocidad y facilidad con la que se puede evaluar la función MN, lo que nos permite evaluar las diferencias de actividad a nivel de población en lugar de células individuales. El año pasado, utilizamos esta plataforma para caracterizar defectos en la forma en que los MN de AME se comunican con las células musculares. Se pueden observar dos defectos principales: algunos MN de AME no responden a la estimulación, mientras que otros muestran actividad independiente de la estimulación, lo que lleva a contracciones musculares espontáneas inapropiadas que recuerdan a las fasciculaciones observadas en pacientes con enfermedad de MN. Además, hemos descubierto que estas diferencias en la actividad de los MN probablemente estén relacionadas con cambios en las propiedades eléctricas inherentes de los MN de la SMA, lo que resulta en hiperexcitabilidad en la mayoría de los casos. También hemos observado diferencias en el tamaño y las características morfológicas de los MN de AME a lo largo del tiempo y estamos investigando activamente cómo estos cambios se relacionan con alteraciones en la excitabilidad y degeneración de los MN. Nuestros estudios en curso buscan descubrir las causas fundamentales de estas diferencias en la morfología y actividad de los MN, y los medios para corregirlas. A través de este enfoque, esperamos identificar agentes terapéuticos que podrían mejorar la función de la MN y combatir la progresión de la enfermedad de la MN.
Período de información:
Los estudiantes de Year 3
Las enfermedades de las neuronas motoras (MN), como la atrofia muscular espinal (AME) y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), conducen a una degeneración progresiva de las NM, presentándose primero con debilidad muscular, seguida de déficits locomotores y, frecuentemente, muerte por insuficiencia respiratoria. Si bien se han logrado avances en la identificación de genes asociados con la degeneración de MN, los procesos moleculares y celulares que subyacen a la aparición y progresión de la enfermedad siguen sin estar claros y no hay terapias efectivas disponibles. Nuestro proyecto tiene como objetivo identificar las causas subyacentes de la degeneración de los MN, utilizando MN derivados de células madre que albergan mutaciones genéticas asociadas con la AME como sistema modelo. Primero desarrollamos una plataforma de ensayo innovadora para estimular y registrar la actividad de MN derivadas de células madre utilizando métodos ópticos en lugar de mediciones de actividad eléctrica más tradicionales. Esta modificación mejora la velocidad con la que se puede evaluar la función MN, permitiéndonos medir diferencias de actividad a nivel de población en lugar de células individuales. Utilizamos esta plataforma para caracterizar defectos en la forma en que los MN de AME se comunican con las células musculares. Se observaron dos defectos principales: algunos MN de AME no responden a la estimulación, mientras que otros muestran actividad independiente de la estimulación, lo que lleva a contracciones musculares espontáneas inapropiadas que recuerdan a las fasciculaciones observadas en pacientes con enfermedad de MN. Además, hemos descubierto que estas diferencias en la actividad de los MN probablemente estén relacionadas con cambios en las propiedades eléctricas inherentes de los MN de la SMA, lo que resulta en hiperexcitabilidad en la mayoría de los casos. También hemos observado diferencias en el tamaño y las características moleculares de los MN de AME y estamos investigando activamente cómo estos cambios afectan la excitabilidad y la degeneración de los MN. Nuestros estudios en curso buscan descubrir las causas fundamentales de estas diferencias en la morfología y actividad de los MN, y los medios para corregirlas. A través de este enfoque, esperamos identificar agentes terapéuticos que podrían mejorar la función de la MN y combatir la progresión de la enfermedad de la MN.
Período de información:
Año 4 (NCE)
Las enfermedades de las neuronas motoras (MN), como la atrofia muscular espinal (AME) y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), conducen a una degeneración progresiva de las NM, presentándose primero con debilidad muscular, seguida de déficits locomotores y, frecuentemente, muerte por insuficiencia respiratoria. Si bien se han logrado avances en la identificación de genes asociados con la degeneración de MN, los procesos moleculares y celulares que subyacen a la aparición y progresión de la enfermedad siguen sin estar claros y no hay terapias efectivas disponibles. Nuestro proyecto tiene como objetivo identificar las causas subyacentes de la degeneración de los MN, utilizando MN derivados de células madre que albergan mutaciones genéticas asociadas con la AME como sistema modelo. Primero desarrollamos una plataforma de ensayo innovadora para estimular y registrar la actividad de MN derivadas de células madre utilizando métodos ópticos en lugar de mediciones de actividad eléctrica más tradicionales. Esta modificación mejora la velocidad con la que se puede evaluar la función MN, permitiéndonos medir diferencias de actividad a nivel de población en lugar de células individuales. Utilizamos esta plataforma para caracterizar defectos en la forma en que los MN de AME se comunican con las células musculares. Se observaron dos defectos principales: algunos MN de AME no responden a la estimulación, mientras que otros muestran actividad independiente de la estimulación, lo que lleva a contracciones musculares espontáneas inapropiadas que recuerdan a las fasciculaciones observadas en pacientes con enfermedad de MN. Además, hemos descubierto que estas diferencias en la actividad de los MN probablemente estén relacionadas con cambios en las propiedades eléctricas inherentes de los MN de la SMA, lo que resulta en hiperexcitabilidad en la mayoría de los casos. Nuestros estudios en curso y futuros buscarán descubrir las causas fundamentales de estas diferencias en la actividad de MN y los medios para corregirlas. A través de este enfoque, esperamos identificar agentes terapéuticos que podrían mejorar la función de la MN y combatir la progresión de la enfermedad de la MN.
Detalles de la solicitud de subvención
Titulo de la aplicación:
Modelado in vitro de la enfermedad de la neurona motora humana.
Resumen público:
Las enfermedades de las neuronas motoras (MN), como la atrofia muscular espinal y la esclerosis lateral amiotrófica, conducen a una degeneración progresiva de las NM, presentándose primero con debilidad muscular, seguida de defectos locomotores y, frecuentemente, muerte por insuficiencia respiratoria. Si bien se han logrado avances en la identificación de genes asociados con la degeneración de MN, los procesos moleculares y celulares que subyacen a la aparición y progresión de la enfermedad siguen sin estar claros y no hay terapias efectivas disponibles. Recientemente se han desarrollado métodos para dirigir el desarrollo de neuronas motoras normales y enfermas a partir de células madre pluripotentes inducidas y embrionarias humanas, lo que genera esperanzas de que estas células puedan ofrecer un medio para investigar las causas fundamentales de la enfermedad MN y diseñar pantallas para agentes neuroprotectores. Hasta ahora, la mayoría de los esfuerzos de modelización de enfermedades basados en células madre se han centrado en la cuestión de la supervivencia de la MN en las etapas finales de la progresión de la enfermedad. Sin embargo, los estudios en modelos animales y pacientes humanos indican que la función de MN disminuye mucho antes de que prevalezca la muerte por MN. Hemos desarrollado una plataforma simple, pero fisiológicamente relevante, para medir la actividad de células musculares y MN humanas normales y enfermas de una manera que antes no había sido posible. Aquí proponemos explorar cómo disminuye la función MN; Eventualmente esperamos probar nuevas terapias. Estos estudios proporcionan un puente crucial entre los estudios de la función del circuito motor en modelos animales y las herramientas moleculares y celulares disponibles para estudiar células en cultivo.
Declaración de beneficio para California:
Las enfermedades neurológicas se encuentran entre las afecciones médicas más debilitantes que afectan a millones de californianos cada año y a muchos más en todo el mundo. Actualmente existen pocos tratamientos eficaces para estas enfermedades, en parte porque sabemos muy poco sobre los mecanismos subyacentes a estas enfermedades. Mediante el uso de células madre embrionarias humanas y tecnologías de células madre pluripotentes inducidas, ahora es posible crear neuronas a partir de pacientes que padecen una variedad de trastornos neurológicos que pueden servir como base para modelos basados en cultivos celulares para estudiar patologías. Nuestra investigación propuesta busca específicamente desarrollar un sistema innovador para investigar las primeras etapas de la aparición y progresión de la enfermedad neuromuscular en un entorno de cultivo celular experimentalmente accesible. La generación de este modelo constituirá un paso importante hacia la comprensión de la causa fundamental de la disfunción neurológica y el desarrollo de una plataforma para el descubrimiento de fármacos que puedan alterar los resultados de las enfermedades y mejorar la productividad y la calidad de vida de muchos californianos. Además, el progreso en este campo ayudará a solidificar el papel de liderazgo de California en llevar la investigación con células madre a la clínica y estimulará el crecimiento futuro de las industrias biotecnológica y farmacéutica dentro del estado.
