La enfermedad coronaria es la principal causa de muerte en el mundo desarrollado. Esta enfermedad resulta de la aterosclerosis o depósitos de grasa en la pared del vaso que causan la obstrucción de las arterias coronarias. El bloqueo de estas arterias corta el suministro de nutrientes y oxígeno al músculo cardíaco, provocando ataques cardíacos, insuficiencia cardíaca o muerte súbita. Para restablecer el suministro de sangre coronaria, los médicos utilizan alambres guía para colocar un globo inflable en el sitio de obstrucción de la arteria, donde se infla el globo para abrir la arteria. Este procedimiento se llama angioplastia coronaria transluminal percutánea o PTCA, y generalmente se acompaña de la colocación de un tubo metálico (o stent) en el sitio enfermo para mantener la apertura del vaso. Sin embargo, como respuesta a la PTCA, las células de la pared del vaso se movilizan para dividirse y crecer hacia la luz del vaso, lo que provoca un nuevo estrechamiento de la arteria. El nuevo estrechamiento de la luz del vaso es el principal obstáculo que limita el éxito de la PTCA. Los stents mentales que contienen fármacos inhibidores del crecimiento celular (stents liberadores de fármacos o DES) reducen el nuevo estrechamiento; sin embargo, han surgido preocupaciones considerables con respecto a la seguridad de los DES debido a un mayor riesgo de oclusión repentina del stent por agregados plaquetarios (o trombosis). Esta oclusión repentina es causada por una inhibición farmacológica concomitante de las células que cubren la superficie cruda de los stents metálicos para prevenir la agregación plaquetaria. Esta complicación suele ser letal y provoca la muerte o un ataque cardíaco en el 85% de los casos. Las preocupaciones sobre la seguridad de los DES han creado una necesidad urgente de definir los mecanismos subyacentes a la biología del nuevo estrechamiento vascular.
Una población de células residentes en la pared del vaso está formada por células madre que se dividen y crecen en la luz del vaso cuando los vasos se lesionan. El proceso de reparación mediado por estas células contribuye directamente al nuevo estrechamiento de los vasos. Nuestro objetivo es comprender la biología de estas células madre en la reparación de arterias lesionadas: cómo la lesión vascular indica a estas células que se dividan e invadan la luz del vaso, qué efectores moleculares controlan las respuestas celulares y cómo interceptar estas señales y efectores para prevenir Reestrechamiento del vaso. Esto proporcionará una base científica sólida para nuevos objetivos terapéuticos y estrategias para el nuevo estrechamiento de los vasos después de la PTCA.
El año pasado, desarrollamos con éxito en el laboratorio un método más eficiente para aislar las células madre de la pared vascular (o células madre adventicias) y cultivar estas células en tubos de ensayo. La capacidad de aislar y cultivar estas células madre nos ha permitido estudiar los efectos de muchas moléculas biológicamente activas en estas células críticas para la reparación y el nuevo estrechamiento vascular. Ahora estamos utilizando este método para estudiar vías moleculares que pueden modificar el comportamiento biológico de las células madre de la pared de los vasos. Además, hemos desarrollado un método diferente para lesionar los vasos sanguíneos para estudiar cómo responden las células madre de la pared vascular a diferentes tipos de lesión vascular. Este método nos permite rastrear la movilización de células madre de la pared vascular con mayor precisión en el proceso de reparación vascular. Estamos utilizando este método para estudiar la actividad de las células madre de la pared vascular después de una lesión.
Período de información:
Los estudiantes de Year 2
La enfermedad coronaria es la principal causa de muerte en el mundo desarrollado. Esta enfermedad resulta de la aterosclerosis o depósitos de grasa en la pared de los vasos que provocan la obstrucción de las arterias coronarias, provocando una escasez de suministro de sangre con los consiguientes ataques cardíacos, muerte súbita o insuficiencia cardíaca. Para restablecer el suministro de sangre coronaria, los médicos utilizan alambres guía para colocar un globo inflable en el sitio de obstrucción de la arteria, donde se infla el globo para abrir la arteria. Este procedimiento de angioplastia suele ir acompañado de la colocación de un stent metálico en el sitio enfermo para mantener la apertura del vaso. Esta intervención coronaria percutánea (ICP) con angioplastia y colocación de stent es el procedimiento dominante para abrir arterias coronarias obstruidas. Sin embargo, la PCI activa una población de células en la pared del vaso para que crezcan hacia la luz del vaso, provocando un nuevo estrechamiento de la arteria. Este nuevo estrechamiento de los vasos (reestenosis) es el principal obstáculo que limita el éxito de la PCI. Los stents mentales recubiertos con fármacos inhibidores del crecimiento celular (stents liberadores de fármacos o DES) reducen el nuevo estrechamiento; sin embargo, han surgido preocupaciones considerables con respecto a la seguridad de los DES debido a un mayor riesgo de oclusión repentina del stent por agregados plaquetarios (o trombosis) y la necesidad de una terapia antiplaquetaria prolongada, que plantea riesgos de hemorragia, especialmente en pacientes de edad avanzada o pacientes que necesitan cirugía. . Estas preocupaciones exigen definir mecanismos que controlen el nuevo estrechamiento de las arterias lesionadas. Una población de células residentes en la pared de los vasos está formada por células madre que se activan cuando los vasos se lesionan. La activación de estas células contribuye directamente al nuevo estrechamiento de los vasos. Nuestro objetivo es comprender cómo estas células se activan por una lesión vascular, cómo la lesión indica a estas células que se dividan e invadan la luz del vaso, qué efectores moleculares controlan las respuestas celulares y cómo interceptar estas señales y efectores para evitar que los vasos se vuelvan a estrechar. El año pasado, desarrollamos con éxito nuevos métodos para aislar y cultivar estas células madre vasculares en tubos de ensayo. Estos nuevos métodos nos permitieron determinar cómo estas células madre se convierten en otros tipos de células vasculares después de una lesión y cómo contribuyen al nuevo estrechamiento de los vasos lesionados. Estamos utilizando este método para definir vías moleculares que controlan las células madre de la pared de los vasos para responder a la lesión de los vasos.
Período de información:
Los estudiantes de Year 3
La enfermedad coronaria es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad. Esta enfermedad resulta del bloqueo de las arterias coronarias que suministran sangre al músculo cardíaco. Para restablecer el suministro de sangre, los médicos utilizan la angioplastia para abrir la arteria obstruida y colocan un stent para mantener la permeabilidad arterial. Cada año se realizan aproximadamente 1.3 millones de procedimientos de angioplastia y colocación de stent en los EE. UU. para aliviar la obstrucción coronaria. Sin embargo, estos procedimientos activan una población de células vasculares para que crezcan hacia la luz arterial, provocando un nuevo estrechamiento de la arteria. Este nuevo estrechamiento (reestenosis) es el principal obstáculo que limita el éxito de la angioplastia y la colocación de stent. Los stents mentales recubiertos con fármacos inhibidores del crecimiento celular (stents liberadores de fármacos o DES) reducen el nuevo estrechamiento; sin embargo, han surgido preocupaciones considerables con respecto a la seguridad del DES debido a un mayor riesgo de oclusión repentina del stent por agregados plaquetarios (o trombosis) y la necesidad de una terapia antiplaquetaria prolongada, que plantea riesgos de hemorragia. Estas preocupaciones exigen definir mecanismos que controlen el nuevo estrechamiento de las arterias lesionadas. Una población de células madre reside en la pared arterial. Estas células se activan cuando las arterias se lesionan por estrés mecánico, como la angioplastia y la colocación de stent. La activación de estas células contribuye directamente al nuevo estrechamiento arterial. Nuestro objetivo es comprender cómo estas células madre se activan por una lesión vascular, cómo la lesión indica a estas células que se dividan e invadan la luz del vaso, qué efectores moleculares controlan las respuestas celulares y cómo interceptar estas señales y efectores para prevenir el nuevo estrechamiento de los vasos. . Desarrollamos nuevos métodos para aislar y cultivar estas células madre vasculares en tubos de ensayo. El año pasado, utilizamos con éxito estos métodos para determinar cómo la lesión arterial o el estrés mecánico envían señales a las células madre para que produzcan diferentes tipos de células que crecen en la luz arterial, provocando el estrechamiento de la arteria. Estamos utilizando estos métodos y también desarrollando nuevos métodos para definir vías moleculares que controlan la reacción de las células madre a la lesión arterial. Esto ayudará a identificar objetivos farmacológicos para la intervención terapéutica.
Período de información:
Los estudiantes de Year 4
La enfermedad coronaria, la principal causa de morbilidad y mortalidad en nuestra sociedad, resulta del bloqueo de las arterias coronarias que suministran sangre al músculo cardíaco. La obstrucción de las arterias coronarias provoca un ataque cardíaco. La angioplastia y la colocación de stent se utilizan para abrir la arteria coronaria obstruida y mantener la permeabilidad arterial. Cada año se realizan alrededor de 1.3 millones de procedimientos de angioplastia y colocación de stent en los EE. UU. para tratar la enfermedad de las arterias coronarias. Sin embargo, estos procedimientos activan una población de células vasculares para que crezcan hacia la luz arterial, provocando un nuevo estrechamiento de la arteria. Este nuevo estrechamiento (reestenosis) es el principal obstáculo que limita el éxito de la angioplastia y la colocación de stent. Los stents mentales recubiertos con fármacos inhibidores del crecimiento celular (stents liberadores de fármacos o DES) reducen el nuevo estrechamiento; sin embargo, han surgido preocupaciones considerables con respecto a la seguridad del DES debido a un mayor riesgo de oclusión repentina del stent por agregados plaquetarios (o trombosis) y la necesidad de una terapia antiplaquetaria prolongada, que plantea riesgos de hemorragia. Por lo tanto, definir los mecanismos que controlan el nuevo estrechamiento de las arterias lesionadas es importante para el tratamiento de la enfermedad de las arterias coronarias. La pared arterial contiene una población de células madre. Estas células madre se activan cuando las arterias se lesionan por estrés mecánico, como la angioplastia y la colocación de stent. La activación de estas células contribuye directamente al nuevo estrechamiento arterial. Nuestro objetivo es comprender cómo estas células madre se activan por una lesión vascular, cómo la lesión indica a estas células que se dividan e invadan la luz del vaso, qué efectores moleculares controlan las respuestas celulares y cómo interceptar estas señales y efectores para prevenir el nuevo estrechamiento de los vasos. . Desarrollamos nuevos métodos para aislar y cultivar estas células madre vasculares en tubos de ensayo, y hemos utilizado con éxito estos métodos para determinar cómo una lesión arterial o estrés mecánico envía señales a las células madre para que produzcan diferentes tipos de células que crecen en la luz arterial, provocando un estrechamiento. de la arteria. El año pasado, desarrollamos nuevas herramientas genéticas para comprender mejor el mecanismo de lesión y reparación vascular. Estamos utilizando la nueva herramienta genética para definir vías moleculares y celulares que controlan la reacción de las células madre a la lesión arterial.
Período de información:
Año 5 (parcial)
La obstrucción de las arterias coronarias que suministran sangre al músculo cardíaco es la principal causa de morbilidad y mortalidad en nuestra sociedad. La angioplastia y la colocación de stent se utilizan para abrir la arteria coronaria obstruida y mantener la permeabilidad arterial. En EE. UU., cada año se realizan aproximadamente 1.3 millones de procedimientos de angioplastia y colocación de stent para tratar la enfermedad de las arterias coronarias. Aunque son eficaces para restaurar el flujo sanguíneo, estos procedimientos activan una población de células vasculares residentes en la pared arterial para que crezcan hacia la luz del vaso, provocando un nuevo estrechamiento (reestenosis) de la arteria tratada meses o años después. Este nuevo estrechamiento arterial es un obstáculo importante que limita el éxito de la angioplastia y la colocación de stent. Los stents mentales recubiertos con fármacos inhibidores del crecimiento celular (stents liberadores de fármacos o DES) reducen el nuevo estrechamiento; sin embargo, la seguridad del DES ha generado preocupaciones considerables debido a un mayor riesgo de oclusión repentina del stent por agregados plaquetarios (o trombosis), así como a la necesidad de una terapia antiplaquetaria prolongada, que plantea riesgos de hemorragia, especialmente en la población de edad avanzada. Por tanto, es importante definir los mecanismos subyacentes del nuevo estrechamiento de las arterias lesionadas para diseñar nuevas terapias para la enfermedad de las arterias coronarias. Una población de células madre reside en la pared arterial. Estas células madre se activan cuando las arterias se lesionan mediante angioplastia y colocación de stent. Una vez activadas, estas células crecen y se diferencian en células que invaden la luz vascular y contribuyen al nuevo estrechamiento arterial. Desarrollamos nuevas herramientas genéticas para comprender mejor el mecanismo de lesión y reparación vascular. Estamos utilizando la nueva herramienta genética para definir vías moleculares y celulares que controlan la reacción de las células madre a la lesión arterial. El objetivo es comprender cómo estas células madre se activan por una lesión vascular, cómo la lesión indica a estas células que se dividan e invadan la luz del vaso, qué efectores moleculares controlan las respuestas celulares y cómo interceptar estas señales y efectores para prevenir el nuevo estrechamiento de los vasos. .
Detalles de la solicitud de subvención
Titulo de la aplicación:
Señalización de VEGF en células madre adventicias en fisiología y enfermedad vascular
Resumen público:
La enfermedad coronaria es la principal causa de muerte en el mundo desarrollado. Esta enfermedad resulta de la aterosclerosis o depósitos de grasa en la pared del vaso que causan la obstrucción de las arterias coronarias. El bloqueo de estas arterias corta el suministro de nutrientes y oxígeno al músculo cardíaco, provocando ataques cardíacos, insuficiencia cardíaca o muerte súbita. Para restablecer el suministro de sangre coronaria, los médicos utilizan alambres guía para colocar un globo inflable en el sitio de obstrucción de la arteria, donde se infla el globo para abrir la arteria. Este procedimiento se llama angioplastia coronaria transluminal percutánea o PTCA, y generalmente se acompaña de la colocación de un tubo metálico (o stent) en el sitio enfermo para mantener la apertura del vaso. La PTCA es el procedimiento dominante para restaurar el flujo sanguíneo en las arterias coronarias; sólo en los Estados Unidos se realizaron casi 1.3 millones de procedimientos de PTCA en 2004. Sin embargo, como respuesta al daño de la pared vascular relacionado con la PTCA, las células de la pared del vaso se activan para dividirse. y crecer hacia la luz del vaso, provocando un nuevo estrechamiento o reestenosis de la arteria. La reestenosis de la luz del vaso es el principal obstáculo que limita el éxito de la PTCA. Ocurre en el 20-50% de los casos dentro de los seis meses posteriores al procedimiento de PTCA inicial y requiere PTCA repetidas para abrir la arteria que se ha vuelto a estrechar, lo que genera enormes gastos humanos y sociales. Los stents que contienen fármacos inhibidores del crecimiento celular (stents liberadores de fármacos o DES) reducen la reestenosis; sin embargo, han surgido preocupaciones considerables con respecto a la seguridad de los DES debido a un mayor riesgo de oclusión repentina del stent por agregados plaquetarios (o trombosis). Esta oclusión repentina es causada por una inhibición farmacológica concomitante de las células que cubren la superficie cruda de los stents metálicos para prevenir la agregación plaquetaria. Esta complicación suele ser letal y provoca la muerte o un ataque cardíaco en el 85% de los casos. Las preocupaciones sobre la seguridad del DES han creado una necesidad urgente de definir los mecanismos subyacentes a la biología de la reestenosis. Una población de células residentes en la pared del vaso está formada por células progenitoras que se dividen y crecen en la luz del vaso cuando los vasos se lesionan. El proceso de reparación mediado por estas células contribuye directamente a la reestenosis de los vasos. Nuestro objetivo es comprender la biología de estas células madre en la reparación de arterias lesionadas: cómo la lesión vascular indica a estas células que se dividan e invadan la luz del vaso, qué efectores moleculares controlan las respuestas celulares y cómo interceptar estas señales y efectores para prevenir reestenosis vascular. Esto proporcionará una base científica sólida para nuevos objetivos terapéuticos y estrategias para la reestenosis de los vasos después de la ACTP. La propuesta es una respuesta específica a los premios CIRM New Faculty Awards II. Busca ampliar mi experiencia en investigación al campo de la biología de células madre relacionada con enfermedades vasculares clínicamente importantes. Confiamos en que nuestros estudios propuestos generarán avances significativos en este campo, tanto en conocimiento científico como en terapias útiles.
Declaración de beneficio para California:
La enfermedad coronaria es la principal causa de muerte en California. Esta enfermedad resulta de la aterosclerosis o depósitos de grasa en la pared de los vasos que causan la obstrucción de las arterias coronarias del corazón, provocando ataques cardíacos, insuficiencia cardíaca o muerte súbita. Los médicos utilizan alambres y globos para abrir la arteria bloqueada (angioplastia) y un tubo de metal (stent) para mantener la arteria abierta y restablecer el flujo sanguíneo. Aunque son efectivas, la angioplastia y la colocación de stent causan algunos daños al vaso sanguíneo, lo que conduce a una obstrucción recurrente (o reestenosis) del vaso en el 20-50% de los pacientes dentro de los 6 meses posteriores al procedimiento. Esta reestenosis de los vasos requiere angioplastias repetidas y colocación de stents para restaurar el flujo sanguíneo. Dada la gran cantidad de pacientes con enfermedad coronaria en California, la necesidad de procedimientos quirúrgicos repetidos ha resultado en enormes costos humanos, sociales y económicos en nuestro estado. Un intento de reducir la reestenosis de los vasos es la colocación de stents liberadores de fármacos (o DES) en los vasos angioplastizados. Aunque los fármacos liberados por los stents reducen la reestenosis de los vasos, este enfoque crea una complicación nueva y frecuentemente mortal: la oclusión repentina de las arterias con stent. Esta complicación se debe a que los fármacos de los stents retrasan la reparación del revestimiento interno de la arteria, cuya función es prevenir la agregación plaquetaria dentro de la luz de la arteria. La agregación plaquetaria repentina (o trombosis) dentro de la luz del vaso provoca una obstrucción instantánea de la arteria, lo que provoca ataques cardíacos agudos o la muerte. Por lo tanto, las preocupaciones sobre la seguridad de los DES han creado una necesidad urgente de definir los mecanismos subyacentes a la biología de la reestenosis. Una población de células presentes en la pared del vaso posee características de células madre. Después de una lesión vascular, estas células aumentan en número y se convierten en diferentes tipos de células, que luego migran desde la pared del vaso hacia la luz, provocando la obstrucción del vaso. Por lo tanto, comprender cómo se comportan estas células inspirará nuevas ideas para tratar la obstrucción vascular recurrente o la reestenosis. Proponemos estudiar cómo y qué señales moleculares activan estas células cuando se lesionan los vasos. Nuestro objetivo es proporcionar una estrategia científica para interceptar estas señales para el tratamiento de la reestenosis vascular. Creemos que comprender la biología de las células madre vasculares conducirá a avances significativos en la investigación y nuevas terapias para la lesión y la reestenosis de los vasos. Dado el alcance de este problema, una terapia mejorada para la reestenosis vascular tendrá un impacto económico y social significativo. Hemos propuesto utilizar métodos modernos en genética, biología celular y biología molecular para afrontar los desafíos de este proyecto. Al mismo tiempo, capacitaremos a una nueva generación de estudiantes brillantes y científicos jóvenes en áreas de biología de células madre de gran relevancia para las enfermedades humanas. Esto garantiza que se preservará, transmitirá y ampliará una base de conocimientos esencial en California en el futuro previsible.
