Uso de células iPS humanas para estudiar la atrofia muscular espinal
Detalles de la concesión de la subvención
Tipo de subvención:
Conceder número:
RB3-02161
Investigador(es):
Nombre:
Tipo:
PI
Enfoque de la enfermedad:
Uso de células madre humanas:
Generación de líneas celulares:
Valor del premio:
$1,268,868
Estado:
Cerrado
Informe de progreso
Período de información:
Los estudiantes de Year 1
Período de información:
Los estudiantes de Year 2
Período de información:
Año 3/NCE
Detalles de la solicitud de subvención
Titulo de la aplicación:
Uso de células iPS humanas para estudiar la atrofia muscular espinal
Resumen público:
La atrofia muscular espinal (AME) es uno de los trastornos autosómicos recesivos más comunes que causan mortalidad infantil. La AME es causada por la pérdida de la proteína de supervivencia de la neurona motora (SMN), lo que resulta en la degeneración de la neurona motora (MN) en la médula espinal. Aunque la proteína SMN desempeña diversas funciones en el metabolismo del ARN y se expresa en todas las células, no está claro por qué una deficiencia de SMN sólo causa degeneración del MN. Dado que las muestras de pacientes rara vez están disponibles, la mayor parte del conocimiento sobre AME se obtiene de estudios en modelos animales. Si bien estos estudios han proporcionado información importante sobre la causa y el mecanismo de la AME, están limitados por una manipulación genética complicada. Los resultados de diferentes modelos tampoco siempre son consistentes. Estos problemas pueden resolverse si los MN de los pacientes con AME están fácilmente disponibles. Los avances recientes en la generación de células madre pluripotentes inducidas (iPS) a partir de células adultas diferenciadas brindan la oportunidad de establecer modelos basados en células humanas para enfermedades neurodegenerativas. Estas células, debido a su propiedad de autorrenovación, pueden proporcionar un suministro ilimitado del tipo de célula afectada para el estudio de la enfermedad in vitro. En este sentido, las células iPS de AME pueden representar un candidato ideal para el modelado de enfermedades, ya que la AME es una enfermedad monogénica de aparición temprana: por lo tanto, la probabilidad de generar fenotipos específicos de la enfermedad es mayor que las células iPS derivadas de una enfermedad de aparición tardía. Además, el tipo de célula afectada, concretamente las MN, se puede generar fácilmente a partir de células iPS para el estudio. Por estas razones, establecimos varias líneas celulares SMA iPS de un paciente tipo 1 y mostramos déficits específicos en MN derivados de estas células iPS. Aún no está claro si los MN derivados de estas líneas celulares iPS pueden recapitular todo un espectro de patología de la AME en animales y pacientes. Una respuesta a esta pregunta puede garantizar la idoneidad del uso del enfoque de células iPS para estudiar la patogénesis de la AME en cultivos celulares. Proponemos examinar los déficits celulares y funcionales en MN derivados de estas células iPS de AME en el objetivo 1. La disponibilidad de estas células iPS también brinda la oportunidad de explorar los mecanismos de degeneración selectiva de MN en AME. La desregulación de algunos genes celulares se ha implicado en la patogénesis de la AME. Proponemos utilizar estas líneas celulares iPS para abordar cómo uno de esos genes se ve afectado por la deficiencia de SMN (objetivo 2) y cómo un déficit en estos genes conduce a una degeneración selectiva de MN (objetivo 3). Nuestro estudio debería proporcionar información valiosa sobre la comprensión de la patogénesis de la AME y ayudar a explorar nuevos objetivos moleculares para la intervención farmacológica.
Declaración de beneficio para California:
La atrofia muscular espinal (AME) es uno de los trastornos autosómicos recesivos más comunes en humanos y la causa genética más común de mortalidad infantil. La AME es causada por la pérdida de la proteína de supervivencia de la neurona motora (SMN), lo que resulta en la degeneración de la neurona motora (MN) en la médula espinal. La AME tiene una frecuencia de portadores de aproximadamente 1 en 35 y una incidencia de 1 en 6000 en la población humana. En los casos graves de AME, la aparición de la enfermedad se inicia antes de los 6 meses de edad y la muerte dentro de los primeros 2 años de vida. Actualmente, no existe cura para la AME. Dado que las muestras de MN de pacientes rara vez están disponibles, la mayor parte del conocimiento sobre AME se obtiene de estudios en modelos animales. Si bien estos estudios han proporcionado información importante sobre la causa y el mecanismo de la AME, están limitados por una manipulación genética complicada. Los resultados de diferentes modelos tampoco siempre son consistentes. La detección de fármacos a gran escala para tratar la AME también se ve obstaculizada por la falta de líneas celulares adecuadas para el estudio. Estos problemas pueden resolverse potencialmente si los MN del paciente con AME estén fácilmente disponibles. Nuestro esfuerzo por derivar células madre pluripotentes inducidas (iPS) de un paciente con AME proporciona un suministro ilimitado de células de AME para llevar a cabo estudios que exploren el mecanismo de la enfermedad in vitro. Una mejor comprensión de los mecanismos de la enfermedad beneficiaría a California mediante la identificación de posibles objetivos celulares para el tratamiento farmacológico. El conocimiento adquirido en nuestro estudio también puede facilitar el uso de estas células iPS como plataforma para la detección y validación de fármacos a gran escala. Nuestro estudio debería proporcionar información valiosa sobre la comprensión de la patogénesis de la AME y ayudar a explorar nuevos objetivos moleculares para la intervención farmacológica.