Comprender el papel de LRRK2 en modelos de células iPSC de la enfermedad de Parkinson
Detalles de la concesión de la subvención
Tipo de subvención:
Conceder número:
RB3-02221
Investigador(es):
Enfoque de la enfermedad:
Uso de células madre humanas:
Valor del premio:
$1,482,822
Estado:
Cerrado
Informe de progreso
Período de información:
Los estudiantes de Year 1
Período de información:
Los estudiantes de Year 2
Período de información:
Los estudiantes de Year 3
Período de información:
Año 4/NCE
Detalles de la solicitud de subvención
Titulo de la aplicación:
Comprender el papel de LRRK2 en modelos de células iPSC de la enfermedad de Parkinson
Resumen público:
El objetivo de esta investigación es utilizar herramientas de investigación novedosas para investigar los mecanismos moleculares que causan la enfermedad de Parkinson (EP). El trabajo propuesto se basa en fondos anteriores de CIRM que dirigieron los modelos desarrollados de EP derivados de pacientes. La mayoría de los pacientes con EP padecen una enfermedad esporádica sin una etiología clara. Sin embargo, se ha demostrado que algunos pacientes con EP albergan mutaciones hereditarias específicas que causan la EP. La forma de parkinsonismo genético observada con más frecuencia es causada por la mutación LRRK2 G2019S y es la más común. Esta mutación representa aproximadamente el 1.5-2% de los pacientes con EP aparentemente esporádica, aumentando hasta el 4-6% de los pacientes con antecedentes familiares de EP, e incluso más en poblaciones aisladas. Es importante destacar que la EP inducida por LRRK2 es clínica y patológicamente indistinguible de la EP esporádica.
Esta propuesta se centra en estudiar la causa más frecuente de EP familiar e induce una enfermedad clínica y patológicamente idéntica a los casos de EP esporádicos. Es probable que LRRK2 regule una vía que también sea importante en la forma esporádica más común de EP. Por lo tanto, al emplear modelos relevantes de EP, esperamos impulsar la comprensión biológica de LRRK2 en una dirección que facilite el desarrollo de terapias para enfermedades en el futuro. Determinamos pacientes que albergan mutaciones en LRRK2 [heterocigotos (+/G2019S) y homocigotos (G2019S/G2019S)], así como casos esporádicos y controles de la misma edad. Hemos derivado con éxito iPSC de cada genotipo y las hemos diferenciado en neuronas DA. Los utilizaremos como sistema modelo para investigar estos modelos de EP basados en LRRK2.
Adaptaremos los ensayos bioquímicos actuales de LRRK2, que requieren un uso intensivo de material fuente, a los pequeños volúmenes de cultivo necesarios para la diferenciación de iPSC en neuronas DA. Esta es una necesidad crucial para el desarrollo de la utilización de neuronas DA derivadas de iPSC como modelos manejables de EP basada en LRRK2. Luego exploraremos las funciones de LRRK2 en la diferenciación y supervivencia de las células neuronales. También preguntaremos si el mutante LRRK2 induce cambios en la autofagia, ya que esto se ha postulado como un mecanismo de patogénesis inducida por LRRK2. Al estudiar el LRRK2 de tipo salvaje y el mutante de la enfermedad, en modelos DA de EP esperamos proporcionar una comprensión crucial del papel que tiene el mutante LRRK2 en la enfermedad.
Esta propuesta se centra en estudiar la causa más frecuente de EP familiar e induce una enfermedad clínica y patológicamente idéntica a los casos de EP esporádicos. Es probable que LRRK2 regule una vía que también sea importante en la forma esporádica más común de EP. Por lo tanto, al emplear modelos relevantes de EP, esperamos impulsar la comprensión biológica de LRRK2 en una dirección que facilite el desarrollo de terapias para enfermedades en el futuro. Determinamos pacientes que albergan mutaciones en LRRK2 [heterocigotos (+/G2019S) y homocigotos (G2019S/G2019S)], así como casos esporádicos y controles de la misma edad. Hemos derivado con éxito iPSC de cada genotipo y las hemos diferenciado en neuronas DA. Los utilizaremos como sistema modelo para investigar estos modelos de EP basados en LRRK2.
Adaptaremos los ensayos bioquímicos actuales de LRRK2, que requieren un uso intensivo de material fuente, a los pequeños volúmenes de cultivo necesarios para la diferenciación de iPSC en neuronas DA. Esta es una necesidad crucial para el desarrollo de la utilización de neuronas DA derivadas de iPSC como modelos manejables de EP basada en LRRK2. Luego exploraremos las funciones de LRRK2 en la diferenciación y supervivencia de las células neuronales. También preguntaremos si el mutante LRRK2 induce cambios en la autofagia, ya que esto se ha postulado como un mecanismo de patogénesis inducida por LRRK2. Al estudiar el LRRK2 de tipo salvaje y el mutante de la enfermedad, en modelos DA de EP esperamos proporcionar una comprensión crucial del papel que tiene el mutante LRRK2 en la enfermedad.
Declaración de beneficio para California:
Se estima que para el año 2030, entre 75,000 y 120,000 californianos se verán afectados por la enfermedad de Parkinson. Actualmente, no existe cura, mecanismo de detección temprana, tratamiento preventivo ni forma eficaz de frenar la progresión de la enfermedad. La creciente discapacidad causada por la progresión de la enfermedad supone una carga para los pacientes, sus cuidadores y la sociedad en términos de costes sanitarios. La mayoría de los pacientes con EP padecen una enfermedad esporádica sin una etiología clara, y en un puñado de estos pacientes se ha demostrado que mutaciones hereditarias específicas causan la EP. El gen mutado con mayor frecuencia se llama Leucine Rich Repeat Kinase 2 (LRRK2). Nuestro objetivo es estudiar el producto genético mutado en modelos de pacientes con enfermedad de Parkinson. En financiación anterior del CIRM, hemos desarrollado células madre pluripotentes inducidas (iPSC) derivadas de pacientes que albergan mutaciones en LRRK2. Hemos logrado diferenciar poblaciones de estas iPSC en las neuronas que están agotadas en la EP. El siguiente paso es utilizar estas células como modelos de EP inducida por mutaciones "en un plato". Emplearemos estos modelos de enfermedades pertinentes para responder preguntas biológicas básicas que quedan sobre la función de LRRK2. Este proyecto reúne a científicos previamente financiados por CIRM con científicos bien versados en el estudio de LRRK2. Este enfoque multidisciplinario para estudiar las causas de la EP es un beneficio natural para el Estado de California y sus ciudadanos. Al brindar una mejor comprensión del papel de LRRK2 en las células que se pierden en la progresión de la EP, brindaremos un conocimiento más concreto de la EP en su conjunto, lo que generará más esperanzas para el desarrollo de una terapia para la enfermedad.