Las células madre se caracterizan por su longevidad, autorrenovación durante toda la vida de un tejido u organismo y la capacidad de generar todos los linajes de un tejido. Las vías implicadas en la función de las células madre suelen estar desreguladas en el cáncer. La evidencia emergente en leucemias y cánceres epiteliales sugiere que los tumores pueden mantenerse mediante células madre cancerosas (CSC) autorrenovables, definidas funcionalmente por su capacidad para regenerar tumores. Delinear los mecanismos que regulan la autorrenovación en las CSC humanas es esencial para diseñar nuevas estrategias terapéuticas para combatir el cáncer. Hemos desarrollado un modelo de regeneración de tejido in vivo de cáncer de próstata humano primario e identificado dos poblaciones distintas de CSC que pueden autorrenovarse y propagar tumores en serie. Ambos subconjuntos de CSC expresan la proteína transmembrana Trop2. Anteriormente hemos demostrado que Trop2 es un marcador y un nuevo regulador de la actividad madre/progenitora en la próstata. Trop2 controla la autorrenovación, la proliferación y la hiperplasia tisular a través de dos productos de escisión: el dominio intracelular (ICD) y el dominio extracelular (ECD) generados por proteólisis intramembrana regulada (RIP). RIP de Trop2 se lleva a cabo mediante el complejo de metaloproteasa TACE y gamma-secretasa. También hemos demostrado que el ICD Trop2 escindido se encuentra en el cáncer de próstata humano, pero no en el tejido benigno adyacente al cáncer, lo que sugiere un papel de la escisión de Trop2 en la tumorigénesis. Ahora estamos generando anticuerpos que bloquearán la escisión y activación de Trop2. Bloquear la señalización de Trop2 será una estrategia eficaz para prevenir la progresión de la enfermedad no sólo en la próstata sino también en otros cánceres epiteliales.
Período de información:
Los estudiantes de Year 2
Las células madre se caracterizan por su longevidad, autorrenovación durante toda la vida de un tejido u organismo y la capacidad de generar todos los linajes de un tejido. Las vías implicadas en la función de las células madre suelen estar desreguladas en el cáncer. La evidencia emergente en leucemias y cánceres epiteliales sugiere que los tumores pueden mantenerse mediante células madre cancerosas (CSC) autorrenovables, definidas funcionalmente por su capacidad para regenerar tumores. Delinear los mecanismos que regulan la autorrenovación en las CSC humanas es esencial para diseñar nuevas estrategias terapéuticas para combatir el cáncer. Hemos desarrollado un modelo de regeneración de tejido in vivo de cáncer de próstata humano primario e identificado dos poblaciones distintas de CSC que pueden autorrenovarse y propagar tumores en serie. Ambos subconjuntos de CSC expresan la proteína transmembrana Trop2. Anteriormente hemos demostrado que Trop2 es un marcador y un nuevo regulador de la actividad madre/progenitora en la próstata. Trop2 controla la autorrenovación, la proliferación y la hiperplasia tisular a través de dos productos de escisión: el dominio intracelular (ICD) y el dominio extracelular (ECD) generados por proteólisis intramembrana regulada (RIP). RIP de Trop2 se lleva a cabo mediante el complejo de metaloproteasa TACE y gamma-secretasa. También hemos demostrado que el ICD Trop2 escindido se encuentra en el cáncer de próstata humano, pero no en el tejido benigno adyacente al cáncer, lo que sugiere un papel de la escisión de Trop2 en la tumorigénesis. Hasta ahora generamos diecisiete anticuerpos contra Trop2. Actualmente estamos probando el efecto inhibidor de los anticuerpos sobre la escisión y activación de Trop2. Bloquear la señalización de Trop2 será una estrategia eficaz para prevenir la progresión de la enfermedad no sólo en la próstata sino también en otros cánceres epiteliales.
Período de información:
Los estudiantes de Year 3
Las células madre se caracterizan por su longevidad y autorrenovación durante toda la vida de un tejido u organismo y por la capacidad de generar todos los linajes de un tejido. Las vías implicadas en la función de las células madre suelen estar desreguladas en el cáncer. La evidencia emergente en leucemias y cánceres epiteliales sugiere que los tumores pueden mantenerse mediante células madre cancerosas (CSC) autorrenovables, definidas funcionalmente por su capacidad para regenerar tumores. Delinear los mecanismos que regulan la autorrenovación en las CSC humanas es esencial para diseñar nuevas estrategias terapéuticas para combatir el cáncer. Uno de esos reguladores de la función de las células madre/progenitoras es la proteína de la superficie celular Trop2. Anteriormente hemos demostrado que Trop2 es un marcador y un nuevo regulador de la actividad madre/progenitora en la próstata. También hemos demostrado que Trop2 se activa en el cáncer de próstata humano pero no en el tejido benigno adyacente al cáncer, lo que sugiere un papel de la activación de Trop2 en la tumorigénesis. Hemos generado 20 anticuerpos monoclonales humanos contra Trop2 como posibles herramientas terapéuticas para inhibir su función o atacar células madre cancerosas que expresan altos niveles de Trop2. Debido a que Trop2 se sobreexpresa en muchos cánceres epiteliales, creemos que bloquear la señalización de Trop2 o dirigirse a las células que expresan niveles elevados de Trop2 será una estrategia eficaz para prevenir la progresión de la enfermedad no solo en la próstata sino también en otros cánceres epiteliales.
Detalles de la solicitud de subvención
Titulo de la aplicación:
Mecanismos de autorrenovación dependientes e independientes de Trop2 en células madre de cáncer humano
Resumen público:
Los avances de nuestro grupo y de otros han llevado a la identificación de células madre del tejido prostático normal y a la definición de importantes vías de señalización que regulan su crecimiento y mantenimiento. Los cánceres humanos utilizan estas mismas vías para promover la malignidad e impulsar la progresión del tumor. Nuestros estudios recientes han descubierto una importante molécula reguladora (Trop2) que se expresa en un subconjunto de células de cáncer de próstata capaces de regenerar tumores. La expresión de Trop2 se selecciona en enfermedades avanzadas y predice un mal pronóstico para muchos tumores, incluidos el cáncer de próstata, ovario, páncreas, mama, gástrico y colorrectal. Predecimos que bloquear Trop2 y otras vías de señalización regulatorias será una estrategia eficaz para prevenir la progresión de la enfermedad en el cáncer de próstata y otros cánceres humanos.
Declaración de beneficio para California:
Sólo en 2012 en el estado de California, se estima que 29,000 hombres serán diagnosticados con cáncer de próstata y casi 3,400 hombres morirán a causa de la enfermedad. Los estadios avanzados del cáncer de próstata se tratan con terapia hormonal que provoca cambios significativos en el estado de ánimo, el peso y la composición corporal, impotencia y ginecomastia además del dolor y sufrimiento que provoca la enfermedad. Nuestros experimentos propuestos definirán nuevos objetivos terapéuticos y terapias combinatorias con el potencial de extender significativamente la vida y minimizar el sufrimiento de los hombres con cáncer de próstata avanzado. Muchas de las moléculas que estamos investigando están implicadas en una variedad de tumores, lo que sugiere que nuestros hallazgos pueden brindar beneficios a pacientes que padecen numerosos cánceres.
