La plantilla fisiológica de nuestro genoma, llamada cromatina, está compuesta de ADN envuelto alrededor de proteínas histonas. En el proceso de desarrollo, el genoma se interpreta de una manera dinámica y, sin embargo, a menudo hereditaria, para producir diferentes tejidos y órganos especializados. Una parte sustancial de la información necesaria para la interpretación adecuada del genoma se transmite en forma de metilación de histonas. Las marcas de metilación de histonas están escritas por actividades enzimáticas específicas, llamadas metiltransferasas. Diferentes metiltransferasas pueden activar o reprimir genes, y el equilibrio adecuado entre ambas es fundamental para la ejecución adecuada de los programas de desarrollo. Por tanto, no es sorprendente que la desregulación de las metiltransferasas conduzca a enfermedades humanas, incluidas malformaciones congénitas y cáncer. Las células madre embrionarias y otras células progenitoras contienen firmas únicas de metilación de histonas en genes que se activan o reprimen dinámicamente en la diferenciación, dependiendo de un tipo de célula específico. Con la financiación del CIRM, nuestro grupo de investigación logró un progreso significativo en la comprensión de cómo se forman y mantienen adecuadamente estas firmas de metilación únicas en células madre embrionarias y adultas y se resuelven tras la diferenciación. Hemos identificado nuevas proteínas de cromatina asociadas con metiltransferasas en células madre. Habíamos demostrado que una de estas proteínas, llamada Jarid2, es responsable de dirigir la metiltransferasa silenciadora a genes del desarrollo y de regular su actividad. El agotamiento de Jarid2 afecta los programas de desarrollo y conduce a una falla en la diferenciación. También hemos avanzado en la comprensión de cómo los complejos de metiltransferasa se conectan con las vías de señalización que orquestan la autorrenovación y diferenciación de las células madre. Nuestro trabajo contribuye a la base científica básica que promueve nuestra comprensión de qué hace que una célula madre sea una célula madre y qué procesos están involucrados en las transiciones de células madre a tipos de células específicas y diferenciadas.
Período de información:
Los estudiantes de Year 3
La plantilla fisiológica de nuestro genoma, llamada cromatina, está compuesta de ADN envuelto alrededor de proteínas histonas. En el proceso de desarrollo, el genoma se interpreta de una manera dinámica y, sin embargo, a menudo hereditaria, para producir diferentes tejidos y órganos especializados. Una parte sustancial de la información necesaria para la interpretación adecuada del genoma se transmite en forma de modificaciones de histonas. Combinaciones específicas de modificaciones químicas de las histonas forman la base del sistema de marcado epigenético, que ayuda a organizar el genoma en dominios funcionales, algunos de los cuales están activos, mientras que otros están silenciados. Estos patrones de marcado pueden aprovecharse para descubrir elementos reguladores genómicos implicados en el desarrollo y las enfermedades humanos. De hecho, menos del 2% del genoma humano codifica genes que codifican proteínas. Pero muchas mutaciones específicas de rasgos y enfermedades parecen alejarse de dichas secuencias codificantes. Esta paradoja se resuelve parcialmente al observar que algunas de las secuencias no codificantes participan en la regulación de cuándo y dónde en el organismo en desarrollo se activan y desactivan los genes. Una clase de tales secuencias reguladoras se denomina potenciadores, ya que tienen la propiedad de mejorar en gran medida la expresión genética. En el último período del informe demostramos que en las células madre embrionarias humanas dos firmas epigenéticas diferentes están asociadas con dos clases de elementos potenciadores y las distinguen específicamente. Una firma marca los potenciadores que se activan activamente en las células madre embrionarias, y otra marca una clase de potenciadores que denominamos "potenciadores preparados", que no están activos, pero se mantienen en un estado de anticipación que les permite activarse rápidamente cuando las células madre las células toman la decisión de diferenciarse. El descubrimiento de una firma potenciadora equilibrada en células madre embrionarias identificó un conjunto de más de 2,000 supuestos potenciadores del desarrollo temprano en un solo estudio, creando así un recurso invaluable para la generación de reporteros para el seguimiento del linaje y el aislamiento de poblaciones de células transitorias que representan los primeros pasos del desarrollo humano. Además, con la financiación del CIRM también identificamos un nuevo miembro de la red transcripcional de células madre embrionarias de ratón, que protege a las células madre de entrar en destinos extraembrionarios, y lo hace funcionando como un regulador transcripcional específico de secuencia y dependiente del contexto. Durante el desarrollo normal, la expresión de esta proteína está restringida a las células pluripotentes del embrión, pero curiosamente también se asocia con cánceres humanos.
Período de información:
Los estudiantes de Year 4
La plantilla fisiológica de nuestro genoma, llamada cromatina, está compuesta de ADN envuelto alrededor de proteínas histonas. En el proceso de desarrollo, el genoma se interpreta de una manera dinámica y, sin embargo, a menudo hereditaria, para producir diferentes tejidos y órganos especializados. Una parte sustancial de la información necesaria para la interpretación adecuada del genoma se transmite en forma de modificaciones de histonas. Combinaciones específicas de modificaciones químicas de las histonas forman la base del sistema de marcado epigenético, que ayuda a organizar el genoma en dominios funcionales, algunos de los cuales están activos, mientras que otros están silenciados. Estos patrones de marcado pueden aprovecharse para descubrir elementos reguladores genómicos implicados en el desarrollo y las enfermedades humanos. De hecho, menos del 2% del genoma humano codifica genes que codifican proteínas. Pero muchas mutaciones específicas de rasgos y enfermedades parecen alejarse de dichas secuencias codificantes. Esta paradoja se resuelve parcialmente al observar que algunas de las secuencias no codificantes participan en la regulación de cuándo y dónde en el organismo en desarrollo se activan y desactivan los genes. Una clase de tales secuencias reguladoras se denomina potenciadores, ya que tienen la propiedad de mejorar en gran medida la expresión genética. Con la financiación del CIRM, caracterizamos los repertorios de potenciadores utilizados por tipos de células embrionarias humanas, como las células madre embrionarias, el neuroectodermo y la cresta neural. A partir de estos análisis hicimos interesantes observaciones novedosas sobre la regulación genética durante la embriogénesis humana. Ahora estamos tratando de comprender cómo la variación en los elementos reguladores y los factores que reconocen estos elementos contribuye a los trastornos del desarrollo.
Período de información:
Los estudiantes de Year 5
La plantilla fisiológica de nuestro genoma, llamada cromatina, está compuesta de ADN envuelto alrededor de proteínas histonas. En el proceso de desarrollo, el genoma se interpreta de una manera dinámica y, sin embargo, a menudo hereditaria, para producir diferentes tejidos y órganos especializados. Una parte sustancial de la información necesaria para la interpretación adecuada del genoma se transmite en forma de modificaciones de histonas. Combinaciones específicas de modificaciones químicas de las histonas forman la base del sistema de marcado epigenético, que ayuda a organizar el genoma en dominios funcionales, algunos de los cuales están activos, mientras que otros están silenciados. Estos patrones de marcado pueden aprovecharse para descubrir elementos reguladores genómicos implicados en el desarrollo y las enfermedades humanos. De hecho, menos del 2% del genoma humano codifica genes que codifican proteínas. Pero muchas mutaciones específicas de rasgos y enfermedades parecen alejarse de dichas secuencias codificantes. Esta paradoja se resuelve parcialmente al observar que algunas de las secuencias no codificantes participan en la regulación de cuándo y dónde en el organismo en desarrollo se activan y desactivan los genes. Una clase de tales secuencias reguladoras se denomina potenciadores, ya que tienen la propiedad de mejorar en gran medida la expresión genética. Con la financiación del CIRM, caracterizamos los repertorios de potenciadores utilizados por tipos de células embrionarias humanas, como las células madre embrionarias, el neuroectodermo y la cresta neural. A partir de estos análisis hicimos interesantes observaciones novedosas sobre la regulación genética durante la embriogénesis humana. Ahora estamos tratando de comprender cómo la variación en los elementos reguladores y los factores que reconocen estos elementos contribuye a los trastornos del desarrollo.
Detalles de la solicitud de subvención
Titulo de la aplicación:
Complejos Trithorax y Polycomb metiltransferasa en la determinación del destino celular.
Resumen público:
La plantilla fisiológica de nuestro genoma, llamada cromatina, está compuesta de ADN envuelto alrededor de proteínas histonas. En el proceso de desarrollo, el genoma se interpreta de una manera dinámica y, sin embargo, a menudo hereditaria, para producir diferentes tejidos y órganos especializados. Una parte sustancial de la información necesaria para la interpretación adecuada del genoma se transmite en forma de metilación de histonas y ADN asociado. Las marcas de metilación están escritas por actividades enzimáticas específicas, llamadas metiltransferasas. Diferentes metiltransferasas pueden activar o reprimir genes, y el equilibrio adecuado entre ambas es fundamental para la ejecución adecuada de los programas de desarrollo. Por tanto, no es sorprendente que la desregulación de las metiltransferasas conduzca a enfermedades humanas, sobre todo cáncer.
Aquí proponemos abordar cómo la interacción entre las señales de metilación "activadoras" y "silenciadoras" regula los patrones de expresión genética en las células madre embrionarias y durante su diferenciación a lo largo del linaje neuronal. Estos estudios avanzarán en nuestro conocimiento de las propiedades únicas de la cromatina en las células madre embrionarias y abordarán los mecanismos de expresión genética durante el compromiso neuronal. Esta base científica básica será necesaria para el desarrollo de protocolos eficientes para dirigir la diferenciación de células madre en tejidos neurales terapéuticamente útiles. Además de avanzar en el conocimiento básico, nuestros estudios conducirán al desarrollo de tecnología novedosa que aproveche los últimos avances en bioingeniería y proteómica. Esta tecnología será ampliamente aplicable en estudios de células madre y progenitoras, humanas y de diferentes organismos modelo, e impulsará la investigación de células madre.
Declaración de beneficio para California:
Creemos que la investigación propuesta beneficiará a la gente de California de las siguientes maneras: dará como resultado el desarrollo de una tecnología novedosa que será ampliamente aplicable para estudiar diferentes células madre y progenitoras y ayudará a posicionarnos a nosotros y a otros científicos californianos a la vanguardia de las células madre. investigación. Ayudará a descubrir propiedades biológicas únicas de las células madre embrionarias. Generará gran cantidad de información sobre nuevas moléculas implicadas en la pluripotencia y diferenciación de las células madre embrionarias. Esta información proporcionará una base para el desarrollo de terapias basadas en células madre. Aumentará la experiencia y el conocimiento sobre las células madre embrionarias entre los residentes de California. Este proyecto implica la cooperación entre tres laboratorios con experiencia complementaria. La interacción facilitará el intercambio de habilidades y la capacitación del personal en enfoques multidisciplinarios de vanguardia.
