Tratamiento de la osteonecrosis no traumática con células madre mesenquimales endógenas

Aunque la mayoría de las personas son conscientes de que la osteoporosis es una enfermedad que implica una mayor fragilidad ósea que resulta de la deficiencia de estrógenos y el envejecimiento, la mayoría desconoce el alto riesgo y el costo del trastorno. Se estima que cerca del 30% de las fracturas que ocurren cada año en los Estados Unidos se deben a la osteoporosis (Schwartz y Kagan 2002). Se espera que California, con una de las poblaciones mayores de 65 años más grandes, duplique la tasa de fracturas entre 1995 y 2015 (Schwartz y Kagan 2002). El tratamiento actual de la osteoporosis se centra en agentes antirresortivos que previenen una mayor pérdida ósea. Estos agentes son eficaces para reducir nuevas fracturas vertebrales, pero menos eficaces para la prevención de fracturas de cadera, y la duración del uso de una clase antirresortiva, los bifosfonatos, es limitada debido a la preocupación por el debilitamiento del hueso cortical con el uso a largo plazo. . El único agente de crecimiento óseo aprobado por la FDA es la proteína hPTH 1-34, que requiere dos años de inyecciones diarias, solo está aprobado por la FDA para un ciclo de tratamiento, solo es efectivo en aproximadamente el 60% de las personas tratadas para reducción de fracturas vertebrales y no se ha demostrado que sea eficaz para reducir nuevas fracturas de cadera. Esto deja una necesidad médica insatisfecha de un anabólico o agente que estimule la formación ósea para millones de ancianos californianos que sufren o sufrirán esta enfermedad.

Hemos desarrollado una pequeña molécula, LLP2A-Ale, que dirige las células madre mesenquimales endógenas (MSC), las células que tienen el potencial de desarrollar tejido óseo, hacia la superficie del hueso para formar hueso nuevo. Proponemos un plan de desarrollo de esta pequeña molécula, LLP2A-Ale, para el tratamiento de la osteoporosis tanto en mujeres como en hombres posmenopáusicos.

Años 1-2: Estos 2 años se dedicarán a optimizar la fabricación y el empaque de la molécula pequeña, obtener información sobre la eficacia y toxicidad en modelos preclínicos y preparar documentos para una reunión de la FDA cuando se completen los estudios preclínicos para brindar comentarios sobre la ensayos clínicos de Fase I propuestos.

Años 3-4. Planeamos realizar un estudio de Fase I con dos partes. La Parte I estudiará a mujeres posmenopáusicas con osteopenia y riesgo de fractura (3% para fractura de cadera y 20% para fracturas no vertebrales importantes durante los próximos 10 años). Después del estudio inicial de Fase I en mujeres posmenopáusicas, realizaremos la Parte 2 y estudiaremos tanto a mujeres como a hombres posmenopáusicos con criterios de inclusión y exclusión similares. El criterio de valoración principal de estos estudios será el cambio en los marcadores bioquímicos del recambio óseo (PINP, BSAP, osteocalcina) y los criterios de valoración secundarios serán la densidad mineral ósea de la columna lumbar medida por DXA y el volumen de hueso trabecular medido por QCT. Los ensayos de Fase I también incluirán las medidas farmacocinéticas y farmacodinámicas necesarias para obtener información sobre la acción de esta pequeña molécula y para informarnos para los estudios clínicos de Fase II en el futuro.