Trasplante de iPSC-microglia genéticamente corregida para el tratamiento del síndrome de Sanfilippo (MPSIIIA)

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Detalles de la concesión de la subvención

Tipo de subvención:

Quest - Proyectos de investigación en etapa de descubrimiento

Conceder número:

DISCO2-13077

Investigador(es):

Nombre:

Dr. Mathew Blurton-Jones

Institución:

Universidad de California, Irvine

Tipo:

Enfoque de la enfermedad:

Desordenes metabólicos, Desórdenes neurológicos, Síndrome de Sanfilippo/MPS III

Uso de células madre humanas:

Célula IPS

Valor del premio:

$1,083,379

Estatus

Cerrado

Informe de progreso

Período de información:

Los estudiantes de Year 2

El síndrome de Sanfilippo, también conocido como MPSIIIA, es una enfermedad neurodegenerativa pediátrica causada por mutaciones en el gen SGSH. Las células utilizan SGSH para degradar los glucosaminoglucanos (GAG) y, por lo tanto, los pacientes con MPSIIIA acumulan GAG, lo que a su vez conduce a una neurodegeneración progresiva. La microglía, la célula inmunitaria primaria del cerebro, produce las mayores cantidades de SGSH, pero esta producción también se ve alterada en MPSIIIA. Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que la administración de microglía sana derivada de células madre podría restaurar la expresión del gen SGSH, promoviendo la degradación de los GAG y ralentizando la progresión de la enfermedad. Esta subvención CIRM Discovery buscó probar esta hipótesis.

Comenzamos preguntando si la edición de genes CRISPR podría usarse para "corregir" mutaciones SGSH dentro de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) derivadas de pacientes, permitiendo desarrollar una terapia celular "autóloga". Desarrollamos con éxito tres enfoques de corrección genética y confirmamos que las iPSC corregidas podrían diferenciarse en microglía humana de alta pureza que expresa niveles saludables de SGSH. Luego realizamos estudios de trasplante para introducir microglía en los cerebros de un modelo de ratón especializado de MPSIIIA. Hasta ahora, nuestros estudios han revelado varios resultados prometedores. Los ratones MPSIIIA que reciben inyecciones de solución salina de control continúan desarrollando alteraciones del comportamiento y patologías cerebrales asociadas a MPSIIIA. Por el contrario, los ratones que recibieron iPSC-microglia productora de SGSH mostraron una reducción significativa de la patología, incluida una disminución de la acumulación de GAG, reducciones en los lisosomas agrandados, una disminución de la inflamación y una restauración parcial de los cambios en la expresión genética asociados a la enfermedad. A medida que continúen estos experimentos, determinaremos más a fondo el impacto del trasplante microglial en el comportamiento y determinaremos el enfoque óptimo de edición de genes. En general, nuestros resultados nos alientan mucho y planeamos solicitar apoyo adicional de la subvención traslacional del CIRM para desarrollar aún más este nuevo y prometedor enfoque terapéutico.

Detalles de la solicitud de subvención

Titulo de la aplicación:

Trasplante de iPSC-microglia genéticamente corregida para el tratamiento del síndrome de Sanfilippo (MPSIIIA)

Resumen público:

Objetivo de la investigación

Esta investigación descubrirá si el trasplante de microglía derivada de células madre se puede utilizar para tratar el síndrome de Sanfilippo, una enfermedad neurológica infantil devastadora y actualmente intratable.

Impacto

Si tiene éxito, esta investigación identificará un nuevo enfoque terapéutico prometedor para el síndrome de Sanfilippo y proporcionará la primera evidencia de que la microglía derivada de células madre podría usarse terapéuticamente.

Principales actividades propuestas

Utilizaremos la tecnología CRISPR para corregir mutaciones asociadas a enfermedades en el gen SGSG en líneas de células madre humanas que hemos generado a partir de pacientes con síndrome de Sanfilippo (MPSIIIA).
Las células madre derivadas del paciente y corregidas con CRISPR se diferenciarán en microglía, un tipo de célula inmune que es disfuncional en MPSIIIA, y luego se trasplantarán a un modelo de ratón con esta enfermedad.
Tres meses después del trasplante, examinaremos las neuropatologías asociadas a MPSIIIA para determinar si el trasplante de microglía genéticamente corregida ha reducido la patología de la enfermedad.
Las microglías diseñadas para producir y secretar niveles más altos de la enzima SGSH faltante pueden proporcionar beneficios adicionales a largo plazo. Por lo tanto, probaremos la eficacia de este enfoque adicional.
Seis meses después del trasplante, examinaremos las neuropatologías para determinar si la microglía secretora de SGSH mejora la función cognitiva y proporciona beneficios adicionales a largo plazo en ratones MPSIIIA.
Se utilizará el análisis de biomarcadores, neuropatología, función cognitiva y secuenciación de ARN de células cerebrales para determinar el enfoque óptimo para reducir los déficits cognitivos y la neuropatología de MPSIIIA.

Declaración de beneficio para California:

El síndrome de Sanfilippo (MPSIIIA) es una enfermedad neurológica pediátrica devastadora que afecta a familias de todas las etnias y razas, incluidos muchos californianos. Lamentablemente, las terapias actualmente aprobadas aportan pocos beneficios. Nuestra investigación tiene como objetivo desarrollar una nueva terapia basada en células madre para MPSIIIA que utiliza microglia, la célula inmune del cerebro. Si tiene éxito, este nuevo enfoque también podría desarrollarse para tratar muchas otras enfermedades neurológicas que son altamente prevalentes en California.