Las enfermedades cardiovasculares son una fuente importante de morbilidad y mortalidad en nuestra sociedad. En este caso, las arritmias cardíacas son la principal causa de muerte súbita cardíaca. Por tanto, es empírico identificar el origen y los mecanismos de las arritmias cardíacas. El objetivo a largo plazo de nuestro laboratorio es identificar las moléculas clave que participan en la diferenciación y formación del sistema de conducción cardíaca. Utilizamos ratones como sistema modelo para identificar las vías moleculares que conducen a la formación de células de conducción cardíaca. El año pasado identificamos algunas de las vías reguladoras que permiten la formación adecuada del tejido de conducción cardíaca. Estamos utilizando ratones que tienen mutaciones específicas en las células del sistema de conducción cardíaca para identificar estas vías especiales. Una de esas moléculas que organiza la diferenciación de las células de conducción cardíaca es Nkx2-5. Hemos determinado que la pérdida de este factor de transcripción perjudica significativamente la salud de la conducción cardíaca y es el factor subyacente en las arritmias comunes. Nuestro objetivo final es utilizar la información obtenida en nuestros estudios en ratones y aplicarla a funciones terapéuticas en humanos. Para ello, estamos intentando desarrollar un mecanismo para reprogramar las células madre cardíacas para que se comporten como células del sistema de conducción. En última instancia, este enfoque se utilizaría para la terapia con células madre para las arritmias cardíacas.
Período de información:
Los estudiantes de Year 3
Una de las principales causas de morbilidad y mortalidad relacionadas con el corazón son las alteraciones del ritmo cardíaco. De hecho, la muerte cardíaca súbita se debe principalmente a anomalías de la conducción eléctrica cardíaca. En la actualidad, los enfoques terapéuticos para el tratamiento de las arritmias cardíacas se limitan a dispositivos cardíacos que incluyen marcapasos y desfibriladores. Estos dispositivos son caros y conllevan riesgos adicionales para los pacientes después de la implantación quirúrgica. Nuestro objetivo general es identificar las vías reguladoras clave que conducen a la diferenciación y formación de varios tipos de células de conducción cardíaca. Nuestros laboratorios se centran en las vías moleculares que guían la formación de distintos tipos de células en el corazón humano. La formación adecuada de estos tipos de células a partir de un progenitor cardíaco único es una pregunta biológica importante pero compleja que nuestro laboratorio pretende responder. En este sentido, el año pasado identificamos una vía molecular única mediante la cual una población única de células progenitoras cardíacas se agrega al corazón y también participa en la formación y configuración de las células marcapasos cardíacas. Estamos utilizando modelos de ratón para estudiar la formación de células madre cardíacas y también los mecanismos por los cuales adquieren identidades distintas. Con este fin, nuestros modelos de ratones mutantes muestran una formación anormal del nódulo SA, que es el sitio principal de los latidos cardíacos. Al estudiar los ratones mutantes generados mediante la manipulación genética de células madre, pretendemos avanzar en nuestro conocimiento sobre las diferentes formas de formación de células madre cardíacas. Durante el año pasado, logramos avances significativos en el esclarecimiento de las formas en que las células progenitoras cardíacas contribuyen a la formación de células marcapasos y en la formulación de nuevos paradigmas para la formación de células madre de marcapasos cardíacos.
Período de información:
Los estudiantes de Year 4
Las enfermedades cardíacas son una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en nuestra sociedad. La insuficiencia cardíaca congestiva y las arritmias cardíacas son el mecanismo más común por el cual la enfermedad cardíaca conduce a la muerte cardíaca súbita. Los estudios genéticos en la población general han determinado que la susceptibilidad a las arritmias cardíacas y a la insuficiencia cardíaca congestiva se debe a mutaciones en ciertos genes que guían el desarrollo cardíaco. Específicamente, las mutaciones en ciertas moléculas llamadas factores de transcripción son los principales mecanismos por los cuales los defectos genéticos conducen a defectos cardíacos congénitos y arritmias cardíacas. Nuestro laboratorio estudia el mecanismo por el cual los factores de transcripción y las moléculas de señalización guían el desarrollo cardíaco y conducen a la formación selectiva de diferentes células cardíacas. Nuestro laboratorio ha sido pionero en trabajos que han llevado al descubrimiento de mutaciones que provocan arritmia cardíaca e insuficiencia cardíaca. El año pasado, logramos avances constantes en la caracterización de algunos de los factores clave que guían el desarrollo de las células cardíacas. Con este fin, hemos identificado una molécula llamada R-espondina-3 (Rspo3) que es fundamental para el crecimiento de las células cardíacas y probablemente para su supervivencia. Hemos determinado que la Rspo3 funciona para mantener la proliferación de las células cardíacas y la pérdida de Rspo3 conduce al adelgazamiento del músculo cardíaco y a la insuficiencia cardíaca. La mutación de Rspo3 en el ratón no sólo provoca insuficiencia cardíaca, sino también arritmias y valvulopatías. Por lo tanto, Rspo3 funciona en múltiples aspectos del desarrollo cardíaco y desempeña un papel esencial en la proliferación de células madre cardíacas residentes. Dado que se sabe que Rspo3 funciona en una vía cardíaca específica llamada vía Wnt, nuestra hipótesis es que Rspo3 es un factor de crecimiento necesario que guía a las células madre cardíacas hacia el crecimiento y la proliferación. Hemos enviado un manuscrito sobre nuestro trabajo con Rspo3. Nuestro laboratorio también ha identificado una molécula llamada OSR1 que desempeña un papel fundamental en la tabicación cardíaca y el desarrollo del sistema de conducción. Los ratones que carecen de Osr1 tienen defectos en la partición auricular y muestran evidencia de arritmias cardíacas. Estamos en el proceso de enviar un manuscrito que describa nuestros resultados con OSR1. En resumen, la generosa financiación del CIRM nos ha ayudado a identificar nuevas moléculas importantes con mecanismos novedosos que son fundamentales para el desarrollo cardíaco.
Período de información:
Los estudiantes de Year 5
Las enfermedades cardíacas son una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en nuestra sociedad. La insuficiencia cardíaca congestiva y las arritmias cardíacas son el mecanismo más común por el cual la enfermedad cardíaca conduce a la muerte cardíaca súbita. Los estudios genéticos en la población general han determinado que la susceptibilidad a las arritmias cardíacas y a la insuficiencia cardíaca congestiva se debe a mutaciones en ciertos genes que guían el desarrollo cardíaco. Específicamente, las mutaciones en ciertas moléculas llamadas factores de transcripción son los principales mecanismos por los cuales los defectos genéticos conducen a defectos cardíacos congénitos y arritmias cardíacas. Nuestro laboratorio estudia el mecanismo por el cual los factores de transcripción y las moléculas de señalización guían el desarrollo cardíaco y conducen a la formación selectiva de diferentes células cardíacas. Nuestro laboratorio ha sido pionero en trabajos que han llevado al descubrimiento de mutaciones que provocan arritmia cardíaca e insuficiencia cardíaca. El año pasado, logramos avances constantes en la caracterización de algunos de los factores clave que guían el desarrollo de las células cardíacas. Con este fin, hemos identificado una molécula llamada R-espondina-3 (Rspo3) que es fundamental para el crecimiento de las células cardíacas y probablemente para su supervivencia. Hemos determinado que la Rspo3 funciona para mantener la proliferación de las células cardíacas y la pérdida de Rspo3 conduce al adelgazamiento del músculo cardíaco y a la insuficiencia cardíaca. La mutación de Rspo3 en el ratón no sólo provoca insuficiencia cardíaca, sino también arritmias y valvulopatías. Por lo tanto, Rspo3 funciona en múltiples aspectos del desarrollo cardíaco y desempeña un papel esencial en la proliferación de células madre cardíacas residentes. Dado que se sabe que Rspo3 funciona en una vía cardíaca específica llamada vía Wnt, nuestra hipótesis es que Rspo3 es un factor de crecimiento necesario que guía a las células madre cardíacas hacia el crecimiento y la proliferación. Hemos enviado un manuscrito sobre nuestro trabajo con Rspo3. Nuestro laboratorio también ha identificado una molécula llamada OSR1 que desempeña un papel fundamental en la tabicación cardíaca y el desarrollo del sistema de conducción. Los ratones que carecen de Osr1 tienen defectos en la partición auricular y muestran evidencia de arritmias cardíacas. Estamos en el proceso de enviar un manuscrito que describa nuestros resultados con OSR1. En resumen, la generosa financiación del CIRM nos ha ayudado a identificar nuevas moléculas importantes con mecanismos novedosos que son fundamentales para el desarrollo cardíaco.
Período de información:
NCE
Los objetivos de la propuesta actual son comprender mejor los mecanismos del desarrollo cardíaco en su relación con el sistema de conducción cardíaca y la maduración general de las aurículas y los ventrículos. Nuestros estudios han identificado una nueva molécula clave que dirige la maduración de las células cardíacas. Se descubrió que el factor secretado RSPO3 desempeña un papel importante en la maduración adecuada de los ventrículos cardíacos. Ahora nuestro objetivo es identificar mejor los mecanismos potenciales mediante los cuales RSPO3 funciona en la maduración del desarrollo del corazón de los mamíferos.
Detalles de la solicitud de subvención
Titulo de la aplicación:
Regulación transcripcional de los progenitores de células de marcapasos cardíacos
Resumen público:
Los defectos congénitos y adquiridos de los marcapasos cardíacos son las principales causas de morbilidad y mortalidad en nuestra sociedad. Las disfunciones del nódulo SA y de las células de conducción inferiores dan lugar a una variedad de arritmias complejas que normalmente requieren terapia antiarrítmica e implantación de dispositivos. Estos tratamientos tienen importantes limitaciones en su eficacia y relación riesgo-beneficio. Por tanto, sería ideal generar enfoques terapéuticos basados en células para el tratamiento de las arritmias. Los datos experimentales han proporcionado pruebas convincentes de que las células marcapasos y de conducción del corazón se separan temprano en el desarrollo del miocardio en funcionamiento y conservan un estado relativamente indiferenciado. Los enfoques anteriores basados en células para regenerar el daño miocárdico en el corazón han tenido un éxito limitado, en parte debido a la implantación de una población diversa de células. Esto generalmente da como resultado un injerto deficiente y resultados indeseables. Ahora hay evidencia de células progenitoras de conducción residentes en el miocardio que orquestan el proceso de reclutamiento celular en el tejido de conducción. En la propuesta actual nuestro objetivo es identificar los eventos moleculares que conducen a la diferenciación y formación de células marcapasos cardíacas. Utilizaremos la información obtenida de los experimentos anteriores para generar métodos basados en células para tratar arritmias cardíacas. Nuestro objetivo es manipular genéticamente las células madre embrionarias humanas para poder identificar una población seleccionada que esté destinada a convertirse en células marcapasos. Al reemplazar las células responsables del latido normal del corazón, esperamos proporcionar terapias naturales para las enfermedades del sistema de conducción humano.
Declaración de beneficio para California:
El objetivo final de nuestra propuesta es identificar un mecanismo confiable para implementar un enfoque basado en células para el tratamiento de arritmias humanas. La muerte súbita cardíaca relacionada con arritmia cardíaca es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en nuestra sociedad. El pueblo de California ha votado a favor de implementar nuevas formas innovadoras de tratar enfermedades humanas mediante el uso de células madre humanas; el proyecto actual está en línea con esos deseos de crear nuevas modalidades terapéuticas para el tratamiento de enfermedades cardíacas.
