Tolerancia basada en el timo a las terapias con células madre
Detalles de la concesión de la subvención
Tipo de subvención:
Conceder número:
RM1-01717
Investigador(es):
Enfoque de la enfermedad:
Financiador colaborativo:
Uso de células madre humanas:
Generación de líneas celulares:
Valor del premio:
$1,108,921
Estatus
Cerrado
Informe de progreso
Período de información:
Los estudiantes de Year 1
Período de información:
Los estudiantes de Year 2
Período de información:
Los estudiantes de Year 3
Detalles de la solicitud de subvención
Titulo de la aplicación:
Tolerancia basada en el timo a las terapias con células madre
Resumen público:
Esta propuesta se centra en el papel del sistema inmunológico en el trasplante de derivados de células madre pluripotentes humanas (hPSC). Un obstáculo fundamental para el éxito de las terapias de reemplazo celular, sin importar cuál sea la enfermedad o lesión, es el hecho de que la función principal del sistema inmunológico es prevenir la introducción de sustancias extrañas en nuestro cuerpo. Desafortunadamente, esto significa que el trasplante de órganos o células conducirá inevitablemente al rechazo a menos que el sistema inmunológico sea reprimido o “engañado” para que acepte los trasplantes como no extraños. La supresión inmune a largo plazo es dañina debido a la toxicidad de los medicamentos utilizados y porque el sistema inmunológico deprimido es incapaz de proteger contra infecciones y monitorear células cancerosas. Nuestra estrategia es "engañar" al sistema inmunológico para que reconozca las células utilizadas para la terapia de reemplazo como "propias" en lugar de extrañas. Hemos tenido éxito temprano con estos métodos y ahora proponemos probarlos en una situación realista que pueda conducir directamente a aplicaciones humanas. Cada ser humano tiene un complemento particular de proteínas que están expuestas en la superficie de las células y sirven para distinguir lo “propio” de lo “no propio”. Durante nuestro desarrollo, nuestro sistema inmunológico está entrenado para reconocer nuestras propias moléculas (llamadas HLA o MHC) y no rechazar las células que las portan. Sin embargo, a medida que envejecemos, nuestros cuerpos pierden esta capacidad de "enseñar" al sistema inmunológico qué rechazar y qué proteger. Nuestra estrategia científica es utilizar hPSC específicas (con tipos HLA específicos) para regenerar la capacidad del cuerpo para instruir al sistema inmunológico. Esto lo haremos regenerando el timo, un órgano que está activo en la infancia pero que se atrofia en la edad adulta. El timo es fundamental para determinar lo que uno es, eliminando las células del sistema inmunológico que atacarían las propias células. Para este estudio preclínico, regeneraremos el timo en animales de experimentación trasplantando células de timo derivadas de líneas específicas de hPSC. Si tiene éxito, esto hará que el sistema inmunológico reconozca las nuevas células como "propias" y no rechace las células de esta línea celular en particular cuando se utilicen posteriormente para reparar tejidos degenerados. Este método, llamado "inducción de tolerancia", se probará utilizando tres líneas diversas de PSC, derivadas de caucásicos y africanos, que tienen tipos de HLA muy diferentes.El equipo de investigación incluye tres investigadores bien establecidos: 1. Un experto en derivar y caracterizar líneas de hPSC, que ya ha creado las líneas celulares que se utilizarán; 2. Un líder en el campo de la tolerancia inmune, que ha desarrollado métodos para el trasplante de células del timo, y 3. Un experto en una enfermedad degenerativa humana muy extendida, la esclerosis múltiple (EM), que trasplantará células madre neurales derivadas de hPSC a un "Modelo de ratón de EM que ha sido tolerado para aceptar estas células. Este método será aplicable a cualquier enfermedad que pueda beneficiarse de la terapia celular, y este equipo tiene toda la experiencia y el conocimiento necesarios para desarrollar una estrategia exitosa".
Declaración de beneficio para California:
Uno de cada siete estadounidenses vive en California, y estas personas constituyen el mercado de atención médica más grande de Estados Unidos. Las enfermedades y lesiones que afectan a los californianos afectan al resto de Estados Unidos y al mundo. Muchas de estas enfermedades implican la degeneración de células y tejidos sanos, incluido el tejido neuronal en la esclerosis múltiple, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, los accidentes cerebrovasculares y la ELA, el tejido conectivo en la artritis, las células de los islotes pancreáticos en la diabetes, el músculo cardíaco en las enfermedades cardiovasculares, el sistema inmunológico. en el VIH/SIDA y otros tipos de células en una serie de otras enfermedades, trastornos genéticos y lesiones. Hay mucho optimismo sobre el uso de células derivadas de células madre como terapia de reemplazo para estos trastornos, y se ha avanzado mucho hacia el desarrollo de tipos de células apropiados a partir de células madre humanas pluripotentes y multipotentes (adultas). Sin embargo, aún queda un gran obstáculo para el éxito de estas posibles terapias: ¿cómo se pueden injertar con éxito las células trasplantadas sin rechazo? El sistema inmunológico ha evolucionado para proteger a las personas de las infecciones y el resultado es que elimina específicamente órganos, tejidos, células o moléculas "no propias". Una larga historia de investigación sobre el sistema inmunológico predice que todas las células que se reconocen como no propias serán finalmente rechazadas por el huésped. El objetivo de este proyecto es desarrollar un método general que pueda usarse para cualquier terapia de reemplazo celular, para permitir que las células trasplantadas sobrevivan y funcionen, manteniendo al mismo tiempo la capacidad del sistema inmunológico para protegerse contra infecciones y destruir las células cancerosas. Nuestra estrategia se basa en la idea de la "tolerancia" inmune, que es un procedimiento diseñado para permitir que las células trasplantadas sean reconocidas como "propias" y no sean rechazadas. Si nuestros esfuerzos de investigación tienen éxito, este método permitirá que toda la gama de terapias de reemplazo celular que proporcionarán curas para enfermedades y lesiones degenerativas previamente incurables.
Publicaciones
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