Erradicación terapéutica de células madre cancerosas con UC-961 (Cirmtuzumab)

Las células madre cancerosas (CSC) latentes evaden las terapias dirigidas a las células en división y promueven la resistencia a los medicamentos, la recaída y la metástasis. A pesar de los avances en la terapia molecularmente dirigida, la resistencia terapéutica y la recaída, impulsadas por la CSC autorrenovadora, siguen siendo desafíos terapéuticos importantes en enfermedades hematológicas malignas comunes como la leucemia linfocítica crónica (LLC). Como resultado de una subvención del equipo de enfermedad de leucemia CIRM HALT, pudimos inhibir preclínicamente la supervivencia de CSC en CLL y una amplia gama de otros modelos de malignidad avanzada mediante el desarrollo de un anticuerpo monoclonal, cirmtuzumab (UC-961), que se dirige al Wnt5A. receptor, ROR1. Cirmtuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado (mAb) que se une con alta afinidad a un epítopo extracelular patentado de ROR1, que definimos como un antígeno oncoembrionario. Si bien ROR1 no se expresa en células madre hematopoyéticas adultas u otros tejidos posparto normales, se expresa altamente en la superficie celular de CSC en CLL. Cirmtuzumab no se une a los tejidos adultos normales, pero tiene una actividad funcional única contra las CSC al apuntar a ROR1, que actúa de forma dependiente de un nicho. En modelos preclínicos, se demostró que el silenciamiento por shRNA de ROR1 altera la activación de fosfo-AKT/CREB, aumenta la apoptosis espontánea e inhibe la proliferación, migración y potencial metastásico de CSC de una manera similar a cirmtuzumab. Además, cirmtuzumab inhibe la capacidad de CSC para propagar la LLC en ratones inmunodeficientes. Finalmente, cirmtuzumab indujo una rápida internalización de ROR1, inhibiendo así la supervivencia de las CSC. Basándonos en estas características únicas, procedimos con el plan de desarrollo clínico de cirmtuzumab bajo los auspicios de la subvención del equipo 3 de enfermedad CIRM. Durante el último año, esta subvención para el equipo de Enfermedades de CIRM ha permitido la presentación y aprobación de la FDA de una solicitud de nuevo medicamento en investigación (IND) para cirmtuzumab, así como la implementación y administración de un primer ensayo clínico de Fase 1A en humanos en curso para evaluar la seguridad y tolerabilidad en pacientes con LLC que no son susceptibles al tratamiento estándar. De acuerdo con el esquema de aumento de dosis intrapaciente aprobado por el IND de la FDA y el cronograma de administración de cirmtuzumab relacionado, nuestro equipo ha inscrito a 8 pacientes en el ensayo clínico de fase lA en UC San Diego para pacientes con LLC en recaída o refractaria desde el 8 de agosto de 29. En particular, ahora hemos completado la inscripción de las cohortes de primera y segunda dosis (dosis: 15 mcg/kg y 30 mcg/kg para la cohorte 1; 60 mcg/kg, 120 mcg/kg y 240 mcg/kg para la cohorte 2) . No se han observado eventos adversos de grado 2 o superior atribuidos a cirmtuzumab. Dos pacientes ahora se han inscrito e iniciado la terapia en la cohorte de tercera dosis (dosis planificadas de 500 mcg/kg y 1 mg/kg). Si bien no se han observado respuestas clínicas duraderas con estas dosis bajas, ha habido evidencia de actividad biológica y beneficio clínico con la estabilización de la enfermedad en algunos pacientes. Esto ha impulsado el desarrollo de un ensayo clínico de Fase 1B, actualmente bajo revisión en nuestro IRB y en CIRM, para permitir que los pacientes que han obtenido algún beneficio del tratamiento con cirmtuzumab reciban dosis adicionales y para determinar si el tratamiento a más largo plazo proporciona un mayor beneficio clínico mientras manteniendo un excelente perfil de seguridad. Los biomarcadores correlativos incluyen análisis de citometría de flujo que abordan la heterogeneidad de la enfermedad y sugieren una disminución de la expresión de ROR1 en las cohortes de dosificación más recientes que pueden usarse en el futuro para predecir el resultado clínico. En cohortes que demuestren signos de respuestas clínicas sostenidas, examinaremos la actividad de los tratamientos basados ​​en cirmtuzumab para erradicar la CSC ROR1+ mediante citometría de flujo. Se están realizando evaluaciones farmacocinéticas, pero los niveles plasmáticos de cirmtuzumab parecen correlacionarse con la respuesta en la cohorte más reciente con dosis más altas. Además, examinaremos la actividad y el índice terapéutico anticipado (TI) de cirmtuzumab en LLC en recaída o refractaria. Si una o más de estas pruebas cumplen los hitos, en los años 3-4 se realizarán estudios clínicos de los regímenes con el TI aparente más alto. Al finalizar nuestro programa, ofreceremos una terapia basada en cirmtuzumab que será adecuada para el registro y/o ensayos clínicos fundamentales y facilitaremos la comercialización de esta nueva terapia dirigida a células madre cancerosas para los californianos con cáncer.

Las células madre cancerosas (CSC) latentes evaden las terapias dirigidas a las células en división y promueven la resistencia a los medicamentos, la recaída y la metástasis. A pesar de los avances en la terapia molecularmente dirigida, la resistencia terapéutica y la recaída, impulsadas por la CSC autorrenovadora, siguen siendo desafíos terapéuticos importantes en enfermedades hematológicas malignas comunes como la leucemia linfocítica crónica (LLC). Como resultado de una subvención del equipo de enfermedad de leucemia CIRM HALT, desarrollamos un anticuerpo monoclonal, cirmtuzumab (UC-961), que se dirige al receptor Wnt5A, ROR1. Cirmtuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado (mAb) que se une con alta afinidad a un epítopo extracelular patentado de ROR1, que definimos como un antígeno oncoembrionario. Si bien ROR1 no se expresa en células madre hematopoyéticas adultas u otros tejidos posparto normales, se expresa altamente en la superficie celular de las células CLL y CSC de una amplia gama de tumores sólidos. Cirmtuzumab no se une a los tejidos adultos normales, pero tiene una actividad funcional única contra las células leucémicas y las CSC al atacar ROR1, que actúa de manera dependiente de un nicho. En modelos preclínicos, el silenciamiento de ROR1 por shRNA podría afectar la activación de fosfo-AKT/CREB, aumentando así la tendencia a la apoptosis espontánea, y podría inhibir la proliferación, migración y potencial metastásico de CSC de una manera similar a cirmtuzumab. Además, cirmtuzumab inhibe la capacidad de CSC para propagar la LLC en ratones inmunodeficientes. Finalmente, cirmtuzumab indujo una rápida internalización de ROR1, inhibiendo así la supervivencia de las CSC. Basándonos en estas características únicas, procedimos con el plan de desarrollo clínico de cirmtuzumab bajo los auspicios de la subvención del equipo 3 de enfermedad CIRM. Nuestra subvención para el equipo de enfermedades CIRM ha permitido la presentación y aprobación de la FDA de una solicitud de nuevo medicamento en investigación (IND) para cirmtuzumab, así como la implementación y administración de un primer ensayo clínico de fase 1A en humanos en curso para evaluar la seguridad y la tolerabilidad en pacientes con LLC. que no son susceptibles a la terapia estándar. De acuerdo con el esquema de aumento de dosis intrapaciente aprobado por el IND de la FDA y el cronograma de administración de cirmtuzumab relacionado, nuestro equipo ha inscrito a 20 pacientes en el ensayo clínico de fase lA en UC San Diego para pacientes con LLC en recaída o refractaria desde el 8 de agosto de 29. En particular, ya hemos completado la inscripción de las primeras seis cohortes. No se han observado toxicidades limitantes de la dosis atribuidas a cirmtuzumab administrado en 4 infusiones quincenales durante un período de 2 meses. Si bien no se han observado respuestas completas, hemos observado actividad biológica y beneficio clínico con estabilización de la enfermedad en algunos pacientes. Esto ha impulsado el desarrollo de un ensayo clínico de Fase 1B, actualmente bajo revisión en nuestro IRB y en CIRM, para permitir que los pacientes que se han beneficiado del tratamiento con cirmtuzumab reciban dosis adicionales y para determinar si el tratamiento a más largo plazo proporciona un beneficio clínico mejorado manteniendo al mismo tiempo un excelente perfil de seguridad. Los biomarcadores correlativos incluyen análisis de citometría de flujo que abordan la heterogeneidad de la enfermedad y sugieren una disminución de la expresión de ROR1 en las cohortes de dosificación más recientes que pueden usarse en el futuro para predecir el resultado clínico. En cohortes que demuestren signos de respuestas clínicas sostenidas, examinaremos la actividad de los tratamientos basados ​​en cirmtuzumab para erradicar la CSC ROR1+ mediante citometría de flujo. Se están realizando evaluaciones farmacocinéticas, pero los niveles plasmáticos de cirmtuzumab parecen correlacionarse con la respuesta en la cohorte más reciente con dosis más altas. Además, examinaremos la actividad y el índice terapéutico anticipado (TI) de cirmtuzumab en LLC en recaída o refractaria. Si una o más de estas pruebas cumplen los hitos, en los años 3-4 se realizarán estudios clínicos de los regímenes con el TI aparente más alto. Al finalizar nuestro programa, ofreceremos una terapia basada en cirmtuzumab que será adecuada para el registro y/o ensayos clínicos fundamentales y facilitaremos la comercialización de esta nueva terapia dirigida a células madre cancerosas para los californianos con cáncer. Oncternal Therapeutics, Inc., una nueva empresa de biotecnología centrada en la oncología, ha obtenido la licencia de los derechos para desarrollar y comercializar anticuerpos y agentes de unión relacionados con anticuerpos que reconozcan ROR1 de la Universidad de California en San Diego. El acuerdo de licencia abarca derechos para todas las indicaciones terapéuticas de cirmtuzumab, el anticuerpo monoclonal anti-ROR1 que actualmente se encuentra en un ensayo clínico para pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC), así como derechos para desarrollar conjugados anticuerpo-fármaco (ADC), genéticamente células inmunitarias efectoras modificadas, como las células T receptoras de antígenos quiméricos (CAR-T) y anticuerpos biespecíficos. El equipo de liderazgo de Oncternal tiene una amplia experiencia en la formación y desarrollo exitoso de empresas de biotecnología y productos farmacéuticos innovadores.

Las células madre cancerosas (CSC) latentes evaden las terapias dirigidas a las células en división y promueven la resistencia a los medicamentos, la recaída y la metástasis. A pesar de los avances en la terapia molecularmente dirigida, la resistencia terapéutica y la recaída, impulsadas por la CSC autorrenovadora, siguen siendo desafíos terapéuticos importantes en enfermedades hematológicas malignas comunes como la leucemia linfocítica crónica (LLC). Como resultado de una subvención del equipo de enfermedad de leucemia CIRM HALT, desarrollamos un anticuerpo monoclonal, cirmtuzumab (UC-961), que se dirige al receptor Wnt5A, ROR1. Cirmtuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado (mAb) que se une con alta afinidad a un epítopo extracelular patentado de ROR1, que definimos como un antígeno oncoembrionario. Si bien ROR1 no se expresa en células madre hematopoyéticas adultas u otros tejidos posparto normales, se expresa altamente en la superficie celular de las células CLL y CSC de una amplia gama de tumores sólidos. Cirmtuzumab no se une a los tejidos adultos normales, pero tiene una actividad funcional única contra las células leucémicas y las CSC al atacar ROR1. Cirmtuzumab inhibe la capacidad de CSC para propagar la LLC en ratones inmunodeficientes. Finalmente, cirmtuzumab indujo una rápida internalización de ROR1, inhibiendo así la supervivencia de las CSC. Basándonos en estas características únicas, procedimos con el plan de desarrollo clínico de cirmtuzumab bajo los auspicios de la subvención del equipo 3 de enfermedad CIRM. Nuestra subvención para el equipo de enfermedades CIRM ha permitido la presentación y aprobación de la FDA de una solicitud de nuevo medicamento en investigación (IND) para cirmtuzumab, así como la implementación y administración de un primer ensayo clínico de fase 1A en humanos en curso para evaluar la seguridad y la tolerabilidad en pacientes con LLC. que no son susceptibles a la terapia estándar. De acuerdo con el esquema de aumento de dosis intrapaciente aprobado por el IND de la FDA y el cronograma de administración de cirmtuzumab relacionado, nuestro equipo ha inscrito a 25 pacientes en el ensayo clínico de fase lA en UC San Diego para pacientes con LLC en recaída o refractaria desde el 8 de agosto de 29. No se han observado toxicidades limitantes de la dosis atribuidas a cirmtuzumab. Si bien no se han observado respuestas completas, hemos observado actividad biológica y beneficio clínico con estabilización de la enfermedad en algunos pacientes. Oncternal Therapeutics, Inc., una nueva empresa de biotecnología centrada en la oncología, ha obtenido la licencia de los derechos para desarrollar y comercializar anticuerpos y agentes de unión relacionados con anticuerpos que reconozcan ROR15 de la Universidad de California en San Diego.

Completamos la inscripción en septiembre de 2017. En total, 26 pacientes recibieron Cirmtuzumab. La cohorte de 20 mg/kg incluyó a 6 pacientes, según el diseño estándar 3+3. No hubo toxicidades que limiten la dosis, por lo que se determina que esta dosis es segura y bien tolerada. Los pacientes tuvieron un retraso en el tiempo de progresión que se correlacionó con la larga vida media plasmática de cirmtuzumab. El ensayo clínico ya completó la inscripción sin evidencia de toxicidad limitante de la dosis en dosis de hasta 20 mg/kg. Ahora iniciaremos un ensayo de fase 1b/2 en combinación con ibrutinib para pacientes con LLC bajo los auspicios de una subvención CLIN2 y en colaboración con Oncternal Therapeutics.