Dirigirse a las células madre del cáncer de páncreas con anticuerpos DDR1.

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Detalles de la concesión de la subvención

Tipo de subvención:

Quest - Proyectos de investigación en etapa de descubrimiento

Conceder número:

DISCO2-13454

Investigador(es):

Nombre:

Dr. Michael Karin

Institución:

Universidad de California, San Diego

Tipo:

Enfoque de la enfermedad:

Cáncer, Cancer pancreatico, Tumores Sólidos

Uso de células madre humanas:

Células madre cancerosas

Valor del premio:

$1,425,600

Estatus

Cerrado

Informe de progreso

Período de información:

NCE Año 2

El objetivo de este proyecto es desarrollar nuevas terapias dirigidas a las células madre cancerosas que sustentan el crecimiento y la progresión del adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), el cáncer de páncreas más común y agresivo. Actualmente, la tasa de supervivencia de los pacientes con PDAC es de un pésimo 5%, una tasa que ha experimentado una leve mejora en la última década. Nuestro enfoque para el desarrollo de nuevas terapias para el PDAC se basa en el descubrimiento de la proteína DDR11, un receptor para las fibras de colágeno que ocupan la mayor parte del microambiente del PDAC. Como parte de este proyecto, hemos demostrado que la DDR1 se expresa en gran medida en un subconjunto de células madre del PDAC, lo que proporciona una forma de dirigirse a las células madre que sustentan el crecimiento del PDAC y lo hacen resistente a las terapias convencionales contra el cáncer. También hemos identificado el mecanismo por el cual el colágeno en el microambiente del PDAC estimula la actividad de DDR1, lo que favorece el crecimiento, la supervivencia y la malignidad del PDAC. Descubrimos que las fibras de colágeno necesitan ser escindidas por un grupo de enzimas llamadas metaloproteasas de matriz para generar un fragmento de colágeno, denominado fragmento 1/3, que se une a DDR4 y activa su actividad promotora de crecimiento y metabolismo. También hemos demostrado que la inhibición de la escisión del colágeno o de la actividad de DDR1 compromete el crecimiento de células PDAC humanas implantadas en ratones o sembradas en placas de cultivo tisular recubiertas de colágeno. Optamos por generar anticuerpos específicos que se unen a DDR1 y bloquean su activación por el fragmento 1/3 de colágeno. Sin embargo, observamos que esto se debe a la gran cantidad de fibras de colágeno y células productoras de colágeno (fibroblastos) en el microambiente de PDAC. Para sortear esta dificultad, hemos ideado varias maneras de potenciar la respuesta al anticuerpo bloqueador de DDR4 que generamos, basadas en la inhibición de la escisión de las fibras de colágeno y la generación del fragmento 1/1 de colágeno activador de DDR3.

Detalles de la solicitud de subvención

Titulo de la aplicación:

Dirigirse a las células madre del cáncer de páncreas con anticuerpos DDR1.

Resumen público:

Objetivo de la investigación

Un anticuerpo terapéutico contra DDR1 dirigido a las células madre del cáncer de páncreas para superar la resistencia a la quimioterapia y potenciar el tratamiento del cáncer avanzado.

Impacto

PDAC es un cáncer letal que responde mal a la quimioterapia a la que se vuelve resistente. Los Ab antagonistas de DDR1 deberían mejorar la capacidad de respuesta a la quimioterapia y pueden provocar la regresión del tumor como monoterapia.

Principales actividades propuestas

Genere anticuerpos monoclonales contra la proteína DDR1 de las células madre del cáncer de páncreas.
Identifique aquellos anticuerpos que son más eficaces para bloquear la función DDR1.
Confirme que estos anticuerpos se dirigen preferentemente a las células madre del cáncer de páncreas y las destruyen.
Confirmar que estos anticuerpos reducen las células de cáncer de páncreas humano cultivadas en ratones al matar las células madre del cáncer de páncreas.
Seleccionar un candidato terapéutico y mejorar sus propiedades farmacológicas.

Declaración de beneficio para California:

El cáncer de páncreas (PDAC) es letal y una de las principales causas de muerte por cáncer en California. El PDAC a menudo se detecta demasiado tarde cuando las perspectivas de tratamiento son malas y pocos pacientes califican para la resección. Los afroamericanos y los hispanos corren un mayor riesgo de PDAC con acceso limitado a atención de alta calidad. Desarrollaremos anticuerpos para destruir las células madre PDAC y prevenir la resistencia a la quimioterapia estándar. El producto de nuestra investigación podría reducir la mortalidad por cáncer de páncreas y la carga económica.