Dirigirse a las células madre del cáncer de glioma con células T de memoria autorrenovables diseñadas con receptores

Si bien las estrategias de tratamiento actuales para el glioma de alto grado pueden producir beneficios a corto plazo, su incapacidad para erradicar la población de células madre cancerosas altamente tumorigénicas da como resultado la recurrencia de la enfermedad en la gran mayoría de los pacientes. Las células madre y algunas células cancerosas (los objetivos de nuestra terapia) comparten muchas características comunes, incluida la capacidad de autorrenovarse y crecer indefinidamente. Estas células cancerosas similares a las células madre también son resistentes a muchas terapias estándar, incluidas la radiación y la quimioterapia, lo que crea una necesidad crítica de terapias novedosas que eliminen de manera eficiente esta población de células. El objetivo de este proyecto es desarrollar y optimizar una estrategia terapéutica, denominada "terapia adoptiva de células T", que eliminará la población de células madre de tumores cerebrales redirigiendo las células inmunitarias del paciente, específicamente las células T, para que reconozcan y destruyan las células madre del tumor. células. Nuestro objetivo es una terapia en la que una única administración de células T específicas de tumores dé como resultado una protección antiglioma a largo plazo. Nuestro enfoque se basa en nuestros hallazgos clínicos y preclínicos previos de que las células T, cuando se reprograman, pueden matar potentemente las células madre del glioma. Durante el año pasado, nuestro grupo desarrolló y caracterizó una plataforma optimizada de terapia con células T adoptivas de próxima generación para atacar el antígeno IL13Rα2 asociado al glioma. Como tal, las células T se modificaron para expresar un receptor de antígeno quimérico (CAR) para reconocer y destruir las células de glioma que expresan IL13Rα2. Esta plataforma de células T incorpora varias mejoras en el diseño de CAR y la ingeniería de células T, incluida la señalización mejorada del receptor y la utilización de células T de memoria central (Tcm) como población celular inicial para la ingeniería de CAR para mejorar la persistencia a largo plazo de las células después de que se administran a los pacientes. Es importante destacar que ahora demostramos que este producto terapéutico CAR Tcm específico de IL13Rα2 optimizado media una eficacia antitumoral superior y una persistencia de células T mejorada en comparación con nuestras células T específicas de IL13Rα2 de primera generación anteriores. Estos hallazgos son significativos ya que sugieren el potencial de mejorar las respuestas transitorias antiglioma de los pacientes, como se observó en dos ensayos clínicos de Fase I realizados por nuestro grupo en City of Hope, con esta plataforma optimizada de próxima generación. La variabilidad de los gliomas, incluidas las diferencias conocidas entre poblaciones de células madre similares a los gliomas, es una barrera crítica para el desarrollo de una terapia con el potencial de mediar la remisión completa y duradera de esta enfermedad. Por lo tanto, hemos planteado la hipótesis de que se requerirá un enfoque terapéutico de múltiples objetivos para lograr la eliminación de las células madre del glioma y lograr una regresión más duradera del glioma de alto grado. Para diseñar una terapia eficaz con múltiples objetivos, primero se deben identificar los antígenos diana de células T potencialmente útiles y las variaciones en su expresión entre pacientes y dentro de tumores individuales. El objetivo ideal se expresará en gran medida en las células tumorales, incluidas las células similares a las madres, y no se encontrará en el cerebro normal ni en otros tejidos. Con este fin, hemos reunido una cohorte de 35 muestras de pacientes en matrices de tejidos comerciales y 45 muestras de pacientes del Departamento de Patología de CoH. Dentro de este grupo de 80 tumores de pacientes, hemos comenzado a examinar la expresión de posibles objetivos de células T, como IL13Rα2, HER2, EGFR y otros. El objetivo es encontrar un conjunto de antígenos diana que abarquen el máximo número de tumores y, en particular, las células madre cancerosas dentro de un tumor individual. Nuestro progreso hasta ahora ha sentado las bases para que nuestro equipo desarrolle una potente terapia de células T específicas de múltiples antígenos que pueda "encuadrar" la variabilidad tumoral. Esta plataforma clínicamente traducible tiene el potencial de brindar nuevas opciones de tratamiento para esta devastadora enfermedad.

Si bien las estrategias de tratamiento actuales para el glioblastoma (GBM) pueden producir beneficios a corto plazo, su incapacidad para erradicar la población de células madre cancerosas altamente tumorigénicas da como resultado la recurrencia de la enfermedad en la gran mayoría de los pacientes. Las células madre y algunas células cancerosas (los objetivos de nuestra terapia) comparten muchas características comunes, incluida la capacidad de autorrenovarse y crecer indefinidamente. Estas células cancerosas similares a las células madre también son resistentes a muchas terapias estándar, incluidas la radiación y la quimioterapia, lo que crea una necesidad crítica de terapias novedosas que eliminen de manera eficiente esta población de células. El objetivo de este proyecto es desarrollar y optimizar una estrategia terapéutica, denominada "terapia adoptiva de células T", que eliminará la población de células madre de tumores cerebrales redirigiendo las células inmunitarias del paciente, específicamente las células T, para que reconozcan y destruyan las células madre del tumor. células. Nuestro objetivo es una terapia en la que la administración de células T específicas de tumores dirigidas a combinaciones de antígenos expresados ​​en la superficie celular de células madre similares a gliomas dé como resultado una protección antiglioma a largo plazo. Nuestro enfoque se basa en nuestros hallazgos clínicos y preclínicos previos de que las células T, cuando se reprograman, pueden matar potentemente las células madre del glioma. Hasta ahora, nuestro grupo ha desarrollado y caracterizado una plataforma optimizada de terapia con células T adoptivas de próxima generación para atacar el antígeno IL13Rα2 asociado al glioma. Como tal, las células T se modificaron para expresar un receptor de antígeno quimérico (CAR) para reconocer y destruir las células de glioma que expresan IL13Rα2. Esta plataforma de células T incorpora varias mejoras en el diseño de CAR y la ingeniería de células T con respecto a versiones anteriores, incluida la señalización mejorada del receptor y la utilización de células T de memoria central (Tcm) como población celular inicial para la ingeniería de CAR (que mejora la persistencia a largo plazo de la después de su administración a los pacientes). Es importante destacar que ahora demostramos que este producto terapéutico CAR Tcm específico de IL13Rα2 optimizado media una eficacia antitumoral superior y una persistencia de células T mejorada en comparación con nuestras células T específicas de IL13Rα2 de primera generación anteriores. Además, demostramos que la administración intracraneal (ic) de células T CAR específicas de IL13Rα2 supera la administración intravenosa (iv) en modelos de ratón ortotópicos de glioblastoma humano, proporcionando la base clínica para la administración intracraneal (ic) de células T CAR específicas de ILXNUMXRαXNUMX. entrega. Estos hallazgos son significativos ya que sugieren el potencial de esta plataforma optimizada de próxima generación para mejorar las respuestas transitorias de los pacientes con antiglioma observadas en dos ensayos clínicos de Fase I completados por nuestro grupo en City of Hope. Con base en estos resultados anteriores, hemos presentado una solicitud de nuevo medicamento en investigación (IND) a la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para iniciar un ensayo clínico de células T CAR específicas de IL13Rα2 con un solo agente. Este ensayo clínico proporcionará una base para el objetivo final de este premio CIRM ET: el desarrollo de un enfoque combinado de células T con CAR para superar el alto grado de heterogeneidad de GBM. Esta variabilidad antigénica de los gliomas, incluidas las diferencias entre poblaciones de células madre similares a los gliomas, es una barrera fundamental para el desarrollo de una inmunoterapia con el potencial de mediar en la remisión completa y duradera de la enfermedad. Presumimos que se requerirá un enfoque terapéutico de múltiples objetivos para lograr la eliminación de las células madre del glioma y lograr una regresión más duradera del glioma de alto grado. Para diseñar una terapia eficaz con múltiples objetivos, primero estamos identificando antígenos diana de células T potencialmente útiles y evaluando las variaciones en su expresión entre pacientes y dentro de tumores individuales. Los objetivos ideales se expresarán en gran medida en las células tumorales, incluidas las células madre, y no se encontrarán en el cerebro normal ni en otros tejidos. Con este fin, hemos reunido una cohorte de 35 muestras de pacientes en matrices de tejidos comerciales y 45 muestras de pacientes del Departamento de Patología de CoH. Dentro de este grupo de 80 tumores de pacientes, hemos estado examinando la expresión de posibles objetivos de células T, como IL13Rα2, HER2, EGFR/EGFRvIII y otros. Nuestro objetivo es definir un conjunto de antígenos diana que abarquen el número máximo de tumores y, en particular, las células madre cancerosas dentro de tumores individuales. Con base en este análisis, actualmente estamos desarrollando y optimizando células CAR T dirigidas a HER2 y EGFRvIII. Por lo tanto, nuestro progreso continúa sentando las bases para el desarrollo de una potente terapia de células T multiantígeno específica que pueda “encajonar” la variabilidad tumoral. Nuestra plataforma clínicamente traducible tiene el potencial de brindar nuevas opciones de tratamiento para esta devastadora enfermedad.

Si bien las estrategias de tratamiento actuales para el glioblastoma (GBM) pueden producir beneficios a corto plazo, su incapacidad para erradicar la población de células madre cancerosas altamente tumorigénicas da como resultado la recurrencia de la enfermedad en la gran mayoría de los pacientes. Las células madre y algunas células cancerosas (los objetivos de nuestra terapia) comparten muchas características comunes, incluida la capacidad de autorrenovarse y crecer indefinidamente. Estas células cancerosas similares a las células madre también son resistentes a muchas terapias estándar, incluidas la radiación y la quimioterapia, lo que crea una necesidad crítica de terapias novedosas que eliminen de manera eficiente esta población de células. El objetivo de este proyecto es desarrollar y optimizar una estrategia terapéutica, denominada "terapia adoptiva de células T", que eliminará la población de células madre de tumores cerebrales redirigiendo las células inmunitarias del paciente, específicamente las células T, para que reconozcan y destruyan las células madre del tumor. células. Nuestro objetivo es una terapia en la que la administración de células T específicas de tumores dirigidas a combinaciones de antígenos expresados ​​en la superficie celular de células madre similares a gliomas dé como resultado una protección antiglioma a largo plazo. Nuestro enfoque se basa en nuestros hallazgos clínicos y preclínicos previos de que las células T, cuando se reprograman, pueden matar potentemente las células madre del glioma. Hasta ahora, nuestro grupo ha desarrollado y caracterizado una plataforma optimizada de terapia con células T adoptivas de próxima generación para atacar el antígeno IL13Rα2 asociado al glioma. Como tal, las células T se modificaron para expresar un receptor de antígeno quimérico (CAR) para reconocer y destruir las células de glioma que expresan IL13Rα2. Esta plataforma de células T incorpora varias mejoras en el diseño de CAR y la ingeniería de células T, incluida la mejora de la señalización del receptor y la utilización de células T de memoria central (Tcm) como población celular inicial para la ingeniería de CAR (que mejora la persistencia a largo plazo de las células después de que se administran a los pacientes). Las células CAR T específicas de IL13Rα2 optimizadas median una potente actividad antitumoral contra modelos preclínicos de GBM. Estos estudios preclínicos respaldados por CIRM han permitido a nuestro grupo iniciar un ensayo clínico de fase I que evalúa la seguridad de las células T CAR específicas de IL13Rα2 de un solo objetivo en pacientes con GBM recurrente. Este ensayo clínico proporcionará una base para el objetivo final de este premio CIRM ET: el desarrollo de un enfoque combinado de células T con CAR para superar el alto grado de heterogeneidad de GBM. Una causa importante del fracaso del tratamiento con inmunoterapia de objetivo único es la aparición de poblaciones de tumores antígeno negativos. Este proceso de escape de antígenos es una barrera crítica para el desarrollo de una inmunoterapia con el potencial de mediar en la remisión completa y duradera de la enfermedad. Presumimos que se requerirá un enfoque terapéutico de múltiples objetivos para lograr la eliminación de las células madre del glioma y lograr una regresión más duradera del glioma de alto grado. Para diseñar una terapia eficaz con múltiples objetivos, primero estamos identificando antígenos diana de células T potencialmente útiles y evaluando las variaciones en su expresión entre pacientes y dentro de tumores individuales. Los objetivos ideales se expresarán en gran medida en las células tumorales, incluidas las células madre, y no se encontrarán en el cerebro normal ni en otros tejidos. Con este fin, hemos reunido una cohorte de 35 muestras de pacientes en matrices de tejidos comerciales y 44 muestras de pacientes del Departamento de Patología de CoH. Dentro de este grupo de 79 tumores de pacientes, hemos estado examinando la expresión de posibles objetivos de células T, como IL13Rα2, HER2, EGFR/EGFRvIII y otros. Nuestro objetivo es definir un conjunto de antígenos diana que abarquen el número máximo de tumores y, en particular, las células madre cancerosas dentro de tumores individuales. Por lo tanto, nuestro progreso continúa sentando las bases para el desarrollo de una potente terapia de células T multiantígeno específica que pueda “encajonar” la variabilidad tumoral. Nuestra plataforma clínicamente traducible tiene el potencial de brindar nuevas opciones de tratamiento para esta devastadora enfermedad.

Si bien las estrategias de tratamiento actuales para el glioblastoma (GBM) pueden producir beneficios a corto plazo, su incapacidad para erradicar la población de células madre cancerosas altamente tumorigénicas da como resultado la recurrencia de la enfermedad en la gran mayoría de los pacientes. Las células madre y algunas células cancerosas (los objetivos de nuestra terapia) comparten muchas características comunes, incluida la capacidad de autorrenovarse y crecer indefinidamente. Estas células cancerosas similares a las células madre también son resistentes a muchas terapias estándar, incluidas la radiación y la quimioterapia, lo que crea una necesidad crítica de terapias novedosas que eliminen de manera eficiente esta población de células. El objetivo de este proyecto es desarrollar y optimizar una estrategia terapéutica, denominada "terapia adoptiva de células T", que eliminará la población de células madre de tumores cerebrales redirigiendo las células inmunitarias del paciente, específicamente las células T, para que reconozcan y destruyan las células madre del tumor. células. Nuestro objetivo es una terapia en la que la administración de células T específicas de tumores dirigidas a combinaciones de antígenos expresados ​​en la superficie celular de células madre similares a gliomas dé como resultado una protección antiglioma a largo plazo. Nuestro enfoque se basa en nuestros hallazgos clínicos y preclínicos previos de que las células T, cuando se reprograman, pueden matar potentemente las células madre del glioma. En el marco de este premio CIRM de traducción temprana, nuestro grupo ha desarrollado y optimizado una plataforma de terapia de células T adoptivas de próxima generación para atacar el antígeno IL13Rα2 asociado al glioma. Como tal, las células T se modifican para expresar un receptor de antígeno quimérico (CAR) para reconocer y destruir las células de glioma que expresan IL13Rα2. Esta plataforma de células T incorpora varias mejoras en el diseño de CAR y la ingeniería de células T, incluida la mejora de la señalización del receptor y la utilización de células T de memoria central (Tcm) como población celular inicial para la ingeniería de CAR (que mejora la persistencia a largo plazo de las células después de que se administran a los pacientes). Las células CAR T específicas de IL13Rα2 optimizadas median una potente actividad antitumoral contra modelos preclínicos de GBM. Estos estudios preclínicos respaldados por CIRM han permitido a nuestro grupo iniciar un ensayo clínico de fase I que evalúa la seguridad de las células T CAR específicas de IL13Rα2 de un solo objetivo en pacientes con GBM recurrente. Los hallazgos clínicos iniciales son muy prometedores, ya que la administración intracraneal local repetitiva de células T CAR específicas de IL13Rα2 ha sido segura y ha demostrado de manera alentadora actividad antitumoral para algunos pacientes. Este ensayo clínico proporcionará una base para el objetivo final de este premio CIRM ET: el desarrollo de un enfoque combinado de células T con CAR para superar el alto grado de heterogeneidad de GBM. Una causa importante del fracaso del tratamiento con inmunoterapia de objetivo único es la aparición de poblaciones de tumores antígeno negativos. Este proceso de escape de antígenos es una barrera crítica para el desarrollo de una inmunoterapia con el potencial de mediar en la remisión completa y duradera de la enfermedad. Presumimos que se requerirá un enfoque terapéutico de múltiples objetivos para lograr la eliminación de las células madre del glioma y lograr una regresión más duradera del glioma de alto grado. Con base en la evaluación de un panel de muestras de GBM obtenidas de pacientes, hemos catalogado patrones de expresión entre pacientes y dentro de los tumores, identificando IL13Rα2, HER2 y EGFR como objetivos atractivos para nuestra inmunoterapia combinada propuesta. Hemos optimizado el candidato de desarrollo clínico de células T CAR para apuntar a HER2 y hemos definido un EGFR-CAR que reconoce EGFR mutado (es decir, EGFRvIII) y amplificado. Es importante destacar que mostramos en modelos preclínicos que la combinación de selección dirigida a IL13Rα2, HER2 y EGFRvIII/amp mejora las respuestas antitumorales y la durabilidad de la respuesta en comparación con la selección dirigida a un solo antígeno. Nuestros logros en el marco de este Premio de Traslación Temprana del CIRM sientan las bases para el desarrollo de una potente terapia de células T multiantígeno específica que pueda "encuadrar" la variabilidad tumoral. Nuestra plataforma clínicamente traducible tiene el potencial de brindar nuevas opciones de tratamiento para esta devastadora enfermedad.