Estamos interesados en identificar factores proteicos solubles en la sangre que puedan promover o inhibir la actividad de las células madre en el cerebro. A través de un estudio previo sobre el envejecimiento y la transferencia de sangre de ratones jóvenes a viejos y viceversa, identificamos varias proteínas que se correlacionaban con una función reducida de las células madre y la neurogénesis en ratones jóvenes expuestos a sangre vieja. Durante el año pasado estudiamos dos factores, CCL11/eotaxina y beta2-microglobulina con más detalle en cultivos de tejidos y en ratones. Pudimos demostrar que ambos factores administrados en el entorno sistémico de ratones reducen la neurogénesis en una región del cerebro implicada en el aprendizaje y la memoria. También hemos comenzado a probar el efecto de estos factores en las células madre neurales humanas y hemos iniciado experimentos para intentar identificar factores proteicos que puedan mejorar la neurogénesis.
Período de información:
Los estudiantes de Year 2
Si bien la disfunción cognitiva relacionada con la edad y la demencia en humanos son entidades claramente distintas y afectan diferentes regiones del cerebro, el cerebro que envejece muestra los cambios moleculares y celulares reveladores que caracterizan a la mayoría de las enfermedades neurodegenerativas. Sorprendentemente, el cerebro que envejece sigue siendo plástico y el ejercicio o los cambios en la dieta pueden aumentar la función cognitiva en humanos y animales, y los cerebros de los animales muestran una reversión de algunos de los cambios biológicos antes mencionados asociados con el envejecimiento. Recientemente demostramos que los factores transmitidos por la sangre que salen del cerebro pueden inhibir o promover la neurogénesis adulta de una manera dependiente de la edad en ratones. En consecuencia, exponer un ratón viejo a un entorno sistémico joven o al plasma de ratones jóvenes aumentó la neurogénesis, la plasticidad sináptica y mejoró el condicionamiento contextual del miedo y el aprendizaje espacial y la memoria. Los estudios proteómicos preliminares muestran que varias proteínas con actividad de células madre aumentan en ratones viejos "rejuvenecidos", lo que respalda la idea de que la sangre joven puede contener mayores niveles de factores beneficiosos con capacidad regenerativa. Creemos que hemos identificado algunos de estos factores ahora y los hemos probado en células derivadas de células madre neurales humanas y de ratón cultivadas. Los datos preliminares sugieren que estos factores tienen efectos beneficiosos y probaremos si estos efectos son ciertos en ratones vivos.
Período de información:
Los estudiantes de Year 3
La función cognitiva en los seres humanos disminuye prácticamente en todos los ámbitos a partir de los 50 o 60 años, y la neurodegeneración y la enfermedad de Alzheimer parecen ser inevitables en todos, excepto en unos pocos, que sobreviven hasta una edad muy avanzada. Ratones con una fracción de la esperanza de vida humana muestran un deterioro cognitivo similar, lo que indica que procesos biológicos específicos, más que el tiempo por sí solo, son responsables del envejecimiento cerebral. Si bien la disfunción cognitiva relacionada con la edad y la demencia en humanos son entidades claramente distintas, el cerebro que envejece muestra los cambios moleculares y celulares reveladores que caracterizan a la mayoría de las enfermedades neurodegenerativas, incluida la pérdida sináptica, la autofagia disfuncional, el aumento de la inflamación y la agregación de proteínas. Sorprendentemente, el cerebro que envejece sigue siendo plástico y el ejercicio o los cambios en la dieta pueden aumentar la función cognitiva en humanos y animales. Utilizando parabiosis heterocrónica o aplicación sistémica de plasma, demostramos recientemente que los factores transmitidos por la sangre presentes en el medio sistémico pueden rejuvenecer los cerebros de ratones viejos. En consecuencia, exponer un ratón viejo a un entorno sistémico joven o al plasma de ratones jóvenes aumentó la neurogénesis, la plasticidad sináptica y mejoró el condicionamiento contextual del miedo y el aprendizaje espacial y la memoria. Los estudios imparciales del transcriptoma de todo el genoma de nuestro laboratorio muestran que los hipocampos de ratones viejos "rejuvenecidos" muestran una mayor expresión de una red de plasticidad sináptica que incluye aumentos en c-fos, egr-1 y varios canales iónicos. En nuestros estudios más recientes, el plasma de humanos jóvenes pero no viejos redujo la neuroinflamación en el cerebro de ratones inmunodeficientes (estos ratones nos permiten evitar una respuesta inmune contra el plasma humano). En conjunto, estos estudios respaldan firmemente la existencia de factores con actividad beneficiosa y "rejuvenecedora" en el plasma joven y ofrecen la oportunidad de intentar identificar dichos factores.
Período de información:
Los estudiantes de Year 4
La función cognitiva en los seres humanos disminuye prácticamente en todos los ámbitos a partir de los 50 o 60 años, y la neurodegeneración y la demencia parecen ser inevitables en todos, excepto en unos pocos, que sobreviven hasta una edad muy avanzada. Ratones con una fracción de la esperanza de vida humana muestran un deterioro cognitivo similar, lo que indica que procesos biológicos específicos, más que el tiempo por sí solo, son responsables del envejecimiento cerebral. Si bien la disfunción cognitiva relacionada con la edad y la demencia en humanos son entidades claramente distintas y afectan diferentes regiones del cerebro, el cerebro que envejece muestra los cambios moleculares y celulares reveladores que caracterizan a la mayoría de las enfermedades neurodegenerativas, incluida la pérdida sináptica, la autofagia disfuncional, el aumento de la inflamación y la agregación de proteínas. Sorprendentemente, el cerebro que envejece sigue siendo plástico y el ejercicio o los cambios en la dieta pueden aumentar la función cognitiva en humanos y animales, y los cerebros de los animales muestran una reversión de algunos de los cambios biológicos antes mencionados asociados con el envejecimiento. Utilizando parabiosis heterocrónica, demostramos recientemente que los factores transmitidos por la sangre presentes en el medio sistémico pueden inhibir o promover la neurogénesis adulta de una manera dependiente de la edad en ratones. En consecuencia, exponer un ratón viejo a un entorno sistémico joven o al plasma de ratones jóvenes aumentó la neurogénesis, la plasticidad sináptica y mejoró el condicionamiento contextual del miedo y el aprendizaje espacial y la memoria. Durante los últimos tres años, descubrimos que los factores en la sangre pueden cambiar activamente la cantidad de nuevas neuronas que se generan en el cerebro y que las células locales en las áreas donde se generan las neuronas responden a las señales de la sangre. Hemos comenzado a identificar algunos de estos factores y esperamos que nos permitan regular la actividad de las células madre neurales en el cerebro y, con suerte, mejorar la cognición en enfermedades como el Alzheimer.
Detalles de la solicitud de subvención
Titulo de la aplicación:
Factores proteicos sistémicos como moduladores del nicho neurogénico del envejecimiento
Resumen público:
Los enfoques para reparar el cerebro lesionado o incluso prevenir la neurodegeneración relacionada con la edad están en su infancia, pero existe un interés creciente en el papel de las células madre neurales en estas afecciones. De hecho, existe la esperanza de que algún día las células madre puedan usarse para el tratamiento de lesiones de la médula espinal, accidentes cerebrovasculares o la enfermedad de Parkinson, e incluso se mencionen las células madre en el público con respecto a la enfermedad de Alzheimer. Para utilizar células madre para estas afecciones y, lo que es igualmente importante para evitar posibles eventos adversos en ensayos clínicos prematuros, debemos comprender el entorno que respalda y controla la supervivencia, proliferación e integración funcional de las células madre neurales en el cerebro. Este entorno "neurógeno" está controlado por señales locales en el nicho neurogénico, por factores intrínsecos de las células y por factores solubles que pueden actuar como mitógenos o factores inhibidores potencialmente en distancias más largas. Si bien algunos de estos factores están empezando a identificarse, se sabe muy poco por qué la neurogénesis disminuye tan dramáticamente con la edad y qué factores podrían mediar estos cambios. Debido a que el ejercicio o la dieta pueden aumentar la actividad de las células madre incluso en animales viejos y conducir a la formación de nuevas neuronas, existe la esperanza de que la neurogénesis en el cerebro envejecido pueda restaurarse a la observada en cerebros más jóvenes y que los trasplantes de células madre puedan sobrevivir en un cerebro viejo. dados los factores ambientales “jóvenes” adecuados. De hecho, nuestros datos preliminares demuestran que los factores sistémicos que circulan en la sangre son potentes reguladores de la neurogénesis. Al estudiar cómo los factores más prometedores influyen en aspectos clave del nicho neurogénico in vitro e in vivo, esperamos comprender las interacciones moleculares que respaldan la actividad de las células madre y la generación de nuevas neuronas en el cerebro. Los experimentos respaldados por esta subvención nos ayudarán a identificar y comprender las señales mínimas necesarias para regular la neurogénesis en adultos. Estos hallazgos podrían ser muy importantes para la salud humana y las aplicaciones biomédicas si, en última instancia, nos permiten estimular la neurogénesis de forma controlada para reparar, aumentar o reemplazar las redes neuronales dañadas o perdidas debido a lesiones y degeneración.
Declaración de beneficio para California:
En California hay cientos de miles de personas mayores con lesiones cerebrales debilitantes relacionadas con la edad, que van desde accidentes cerebrovasculares hasta enfermedades de Alzheimer y Parkinson. Los enfoques para reparar el cerebro lesionado o incluso prevenir la neurodegeneración relacionada con la edad están en su infancia, pero existe un interés creciente en el papel de las células madre neurales en estas afecciones. Sin embargo, para utilizar potencialmente dichas células madre necesitamos comprender los mecanismos básicos que controlan su actividad en el cerebro que envejece. La investigación propuesta comenzará a abordar este problema utilizando un enfoque novedoso e innovador y caracterizará los factores proteicos en la sangre que regulan la actividad de las células madre en el cerebro viejo. Estos factores podrían utilizarse en el futuro para apoyar los trasplantes de células madre en el cerebro o para aumentar la actividad de las propias células madre del cerebro.
