La mayoría de las enfermedades cardíacas que provocan muerte súbita o deterioro de las funciones de bombeo cardíaco en los jóvenes (<35 años) son el resultado de mutaciones genéticas heredadas de los padres. Es muy difícil encontrar una terapia curativa para estas enfermedades cardíacas hereditarias debido al diagnóstico tardío y la falta de comprensión de cómo las mutaciones genéticas causan estas enfermedades. Una de estas enfermedades cardíacas hereditarias se denomina displasia/miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho (DAVD/C). Las características distintivas de los corazones enfermos con ARVD/C son la pérdida progresiva de músculo cardíaco y su reemplazo por tejido adiposo y fibroso, lo que puede provocar ritmos cardíacos irregulares letales y/o insuficiencia cardíaca. Hemos logrado un avance significativo y modelamos con éxito los músculos cardíacos enfermos con ARVD/C en dos meses en cultivos celulares utilizando células madre versátiles derivadas de células de la piel de pacientes con ARVD/C con mutaciones genéticas en uno de los desmosomas (un tipo específico de célula- uniones celulares en el corazón), proteínas llamadas placofilina-2. Estas células madre específicas de la enfermedad pueden dar lugar a células cardíacas, lo que nos permite descubrir anomalías específicas en el consumo de energía del corazón de los músculos cardíacos ARVD/C que causan la disfunción y la muerte de estas células cardíacas enfermas. En el año 1 de esta subvención, creamos y caracterizamos líneas de células madre adicionales de pacientes con ARVD/C con diferentes mutaciones desmosómicas. Estamos en el proceso de determinar si los músculos cardíacos derivados de estas nuevas células madre específicas de pacientes con ARVD/C tienen mecanismos causantes de enfermedades comunes como los que habíamos publicado. Encontramos que dos agentes terapéuticos propuestos son ineficaces para suprimir la enfermedad ARVD/C en cultivo, pero hemos identificado un fármaco potencial que suprimió la pérdida de células cardíacas ARVD/C en cultivo. También comenzamos a establecer un modelo de ratón ARVD/C conocido para futuras pruebas preclínicas de fármacos.
Período de información:
Los estudiantes de Year 2
La mayoría de las enfermedades cardíacas que provocan muerte súbita o deterioro de las funciones de bombeo cardíaco en los jóvenes (<35 años) son el resultado de mutaciones genéticas heredadas de los padres. Es muy difícil encontrar una terapia curativa para estas enfermedades cardíacas hereditarias debido al diagnóstico tardío y la falta de comprensión de cómo las mutaciones genéticas causan estas enfermedades. Una de estas enfermedades cardíacas hereditarias se denomina displasia/miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho (DAVD/C). Las características distintivas de los corazones enfermos con ARVD/C son la pérdida progresiva de músculo cardíaco y su reemplazo por tejido adiposo y fibroso, lo que puede provocar ritmos cardíacos letales o insuficiencia cardíaca. Logramos un avance significativo y modelamos con éxito músculos cardíacos enfermos con ARVD/C en cultivos celulares utilizando células madre versátiles derivadas de células de la piel de pacientes con ARVD/C con mutaciones genéticas en proteínas desmosómicas (un tipo específico de unión entre células en el corazón), por ejemplo, placofilina. -2 (Pkp2). Estas células madre específicas de enfermedades pueden dar lugar a células cardíacas, lo que nos permite descubrir anomalías específicas en el consumo de energía de los músculos cardíacos ARVD/C que conducen a su disfunción y muerte. En el año 2, continuamos creando y caracterizando líneas de células madre adicionales de pacientes con ARVD/C con diferentes mutaciones desmosómicas. Como habíamos publicado anteriormente, hemos confirmado que se produce la misma desregulación metabólica en los músculos del corazón derivados de nuevas células madre específicas del paciente ARVD/C con diferentes mutaciones de Pkp2. Además, exploramos nuevos mecanismos patogénicos basados en microARN e identificamos nuevas clases de agentes terapéuticos para suprimir patologías ARVD/C en cultivo. También comenzamos a establecer un modelo de ratón ARVD/C conocido para futuras pruebas preclínicas de fármacos.
Período de información:
Los estudiantes de Year 3
La mayoría de las enfermedades cardíacas que provocan muerte súbita o alteraciones de las funciones de bombeo del corazón en personas jóvenes (< 35 años) son el resultado de mutaciones genéticas heredadas de los padres. Es muy difícil encontrar una terapia curativa para estas enfermedades cardíacas hereditarias debido al diagnóstico tardío y la falta de comprensión de cómo las mutaciones genéticas causan disfunción cardíaca. Una de estas enfermedades cardíacas hereditarias se denomina displasia/miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho (DAVD/C). Las características distintivas de los corazones enfermos con ARVD/C son la pérdida progresiva de músculo cardíaco y su reemplazo por grasa y tejido cicatricial, lo que puede provocar ritmos cardíacos irregulares letales o insuficiencia cardíaca. Logramos un avance significativo y modelamos con éxito músculos cardíacos enfermos con ARVD/C en cultivos celulares utilizando células madre versátiles derivadas de células de la piel de pacientes con ARVD/C con mutaciones genéticas en proteínas desmosómicas (un tipo específico de unión entre células en los corazones), por ejemplo, placofilina. -2 (Pkp2). Estas células madre específicas de enfermedades pueden dar lugar a células cardíacas, lo que nos permite descubrir anomalías específicas en el consumo de energía de los músculos cardíacos ARVD/C que conducen a su disfunción y muerte. En el año 3, creamos y caracterizamos líneas de células madre adicionales de pacientes con ARVD/C con diferentes mutaciones desmosómicas de las mutaciones Pkp2. Confirmamos que se produjo la misma desregulación metabólica en los músculos del corazón derivados de nuevas células madre específicas de pacientes con ARVD/C con diferentes mutaciones de Pkp2. Lo más importante es que, en el año 3, desciframos los códigos de las enfermedades y dilucidamos todas las redes patogénicas clave que subyacen a cómo las mutaciones en Pkp2 conducen a un trastorno metabólico en las células cardíacas ARVD/C. Basándonos en estos nuevos hallazgos, hemos identificado dos fármacos prototipo potenciales y clínicamente seguros que pueden ralentizar la progresión de la enfermedad ARVD/C. Hemos solicitado una extensión de 7 meses para poder probar estos dos nuevos prototipos de fármacos en su eficacia para tratar un modelo de ratón ARVD/C establecido para que podamos obtener datos terapéuticos y de toxicidad en animales en preparación para futuras pruebas terapéuticas clínicas en pacientes humanos. con ARVD/C.
Período de información:
Año 4/NCE
La mayoría de las enfermedades cardíacas que provocan muerte súbita o alteraciones de las funciones de bombeo del corazón en personas jóvenes (< 35 años) son el resultado de mutaciones genéticas heredadas de los padres. Es muy difícil encontrar una terapia curativa para estas enfermedades cardíacas hereditarias debido al diagnóstico tardío y la falta de comprensión de cómo las mutaciones genéticas causan disfunción cardíaca. Una de estas enfermedades cardíacas hereditarias se denomina displasia/miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho (DAVD/C). Las características distintivas de los corazones enfermos con ARVD/C son la pérdida progresiva de músculo cardíaco y su reemplazo por tejido adiposo y cicatricial, lo que puede provocar ritmos cardíacos irregulares letales o insuficiencia cardíaca. Logramos un avance significativo y modelamos con éxito músculos cardíacos enfermos con ARVD/C en cultivos celulares utilizando células madre versátiles derivadas de células de la piel de pacientes con ARVD/C con mutaciones genéticas en proteínas desmosómicas (un tipo específico de unión entre células en los corazones), por ejemplo, placofilina. -2 (Pkp2), desmoplaquina (Dsp), etc. Utilizando células cardíacas derivadas de células madre específicas de ARVD/C, descubrimos anomalías específicas en el consumo de energía de los músculos del corazón ARVD/C que conducen a su disfunción y muerte. Hemos generado y caracterizado líneas de células madre adicionales de pacientes con ARVD/C con diferentes mutaciones desmosómicas de las mutaciones Pkp2. Confirmamos que se produjo la misma desregulación metabólica en los músculos del corazón derivados de nuevas células madre específicas de pacientes con ARVD/C con diferentes mutaciones de Pkp2. Lo más importante es que hemos descifrado los códigos de las enfermedades y dilucidado todas las redes patogénicas clave que subyacen a cómo las mutaciones en Pkp2 conducen a un trastorno metabólico en las células cardíacas ARVD/C. Con base en estos nuevos hallazgos, identificamos y probamos dos posibles fármacos clínicamente seguros en cuanto a su eficacia en el tratamiento de un modelo de ratón ARVD/C establecido. Descubrimos que estos dos fármacos son eficaces para reducir el deterioro de la función cardíaca en ratones ARVD/C, lo que será la base para futuras pruebas terapéuticas clínicas en pacientes humanos con ARVD/C. Esta es la primera vez que un modelo in vitro basado en células madre específico de un paciente conduce a nuevos conocimientos patogénicos y permite el desarrollo de nuevas terapias específicas de ARVD/C in vivo.
Detalles de la solicitud de subvención
Titulo de la aplicación:
Estudio de la displasia arritmogénica del ventrículo derecho con células iPS específicas del paciente
Resumen público:
La mayoría de las enfermedades cardíacas que provocan muerte súbita o problemas de bombeo del corazón en personas jóvenes (<35 años) son el resultado de mutaciones genéticas heredadas de los padres. Es muy difícil encontrar una terapia curativa para estas enfermedades cardíacas hereditarias debido al diagnóstico tardío y la falta de comprensión de cómo las mutaciones genéticas causan estas enfermedades. Utilizando células madre versátiles derivadas de células de la piel de pacientes con mutaciones genéticas en las proteínas de unión entre células, hemos logrado un avance significativo y modelamos con éxito una de estas enfermedades cardíacas hereditarias en unos pocos meses en cultivos celulares. Estas células madre específicas de enfermedades pueden dar lugar a células cardíacas, lo que nos permite descubrir nuevas anomalías en el consumo de energía del corazón que provocan la disfunción y la muerte de estas células cardíacas enfermas. Actualmente, no existe ninguna terapia que desacelere estas enfermedades cardíacas hereditarias, excepto la implantación de un dispositivo de descarga para prevenir la muerte súbita. Proponemos aquí generar líneas de células madre más específicas de cada paciente en una placa a partir de células de la piel de pacientes con presentaciones clínicas similares pero con diferentes mutaciones. Con estas nuevas líneas de células madre específicas para cada paciente, podremos comprender más acerca de las redes que funcionan mal y dilucidar los mecanismos comunes que causan enfermedades, así como desarrollar terapias mejores y más seguras para tratar estas enfermedades. También probaremos nuestros nuevos agentes terapéuticos en un modelo de ratón para determinar su eficacia y seguridad antes de aplicarlos a pacientes humanos.
Declaración de beneficio para California:
Las enfermedades cardíacas que provocan muerte súbita o alteraciones de las funciones de bombeo en los jóvenes (<35 años) suelen ser el resultado de mutaciones genéticas heredadas de los padres. Actualmente, no existe ninguna terapia que desacelere estas enfermedades. Es difícil encontrar una terapia curativa para estas enfermedades debido al diagnóstico tardío. Se han establecido muchos cultivos celulares y modelos animales de enfermedades cardíacas hereditarias humanas, pero con limitaciones significativas en su aplicación para inventar nuevas terapias para pacientes humanos. Los avances recientes en la reprogramación celular de células de la piel en células madre pluripotentes inducidas (iPSC) específicas del paciente permiten modelar trastornos genéticos humanos en cultivos celulares. Hemos modelado con éxito una de las enfermedades cardíacas hereditarias en unos pocos meses en cultivos celulares utilizando iPSC derivadas de células de la piel de pacientes con mutaciones genéticas en proteínas de unión entre células. Las células cardíacas derivadas de estas iPSC específicas de enfermedades nos permiten descubrir nuevas anomalías que causan enfermedades y desarrollar nuevas estrategias terapéuticas. Planeamos generar más iPSC con la misma enfermedad para encontrar vías patogénicas comunes, identificar nuevas estrategias terapéuticas y realizar pruebas preclínicas en un modelo de ratón de esta enfermedad. La realización exitosa de la investigación propuesta convertirá a California en el epicentro del modelado in vitro de enfermedades cardíacas, lo que muy probablemente conducirá a ensayos clínicos en humanos y beneficiará a sus ciudadanos jóvenes que han heredado enfermedades cardíacas.
