Estrategia de tratamiento basada en células madre para la degeneración macular asociada a la edad (DMAE)

Se estima que para 2020, más de 450,000 californianos sufrirán pérdida de visión o ceguera debido a la degeneración macular relacionada con la edad (DMAE), la enfermedad degenerativa de la retina más común en los ancianos. La DMAE es una enfermedad ocular progresiva de la parte de la retina situada en la parte posterior del ojo, llamada mácula, que permite a las personas leer, visualizar caras y conducir. La enfermedad inicialmente causa una distorsión de la visión central y eventualmente conduce a la ceguera legal. Una capa de células en la parte posterior del ojo llamada epitelio pigmentario de la retina (EPR) proporciona soporte, protección y nutrición a los fotorreceptores sensibles a la luz en la retina. La disfunción y/o pérdida de estas células del EPR desempeñan un papel crítico en la pérdida de las PR y, por tanto, en la ceguera en la DMAE. Se podría lograr un tratamiento eficaz mediante la sustitución adecuada del EPR y las células de la retina dañadas por otras sanas. Las células del EPR derivadas de células madre embrionarias humanas (hESC) son una fuente potencialmente ilimitada y sólida para la regeneración del EPR (hESC-RPE). Durante el primer año de nuestra Beca para Equipos de Enfermedades, hemos reunido un equipo de científicos interdisciplinarios y médicos científicos que trabajan estrechamente en la Universidad del Sur de California (USC), el Doheny Eye Institute (DEI), la Universidad de California en Santa Bárbara (UCSB), el Instituto de California. de Tecnología (Caltech) y City of Hope (COH). Nuestros científicos trabajan y se reúnen con frecuencia para discutir el progreso y hemos tenido 2 retiros de un día completo muy exitosos; uno en la USC y otro en UCSB. Estamos en camino de alcanzar cada uno de los hitos propuestos para el Año 1. Durante el primer año tomamos una decisión sobre la selección final de la línea hESC; y hemos desarrollado protocolos para la generación y caracterización molecular y funcional de hESC-RPE y estamos transfiriendo estos protocolos a nuestros socios reguladores y de fabricación en City of Hope. COH ha realizado visitas in situ para conocer los protocolos en UCSB y USC y hemos tenido una reunión de un día de duración en COH para perfeccionar aún más los protocolos y procedimientos. En colaboración con Caltech hemos desarrollado un sustrato no biodegradable sobre el que se cultivan estas células y donde desarrollan características de células maduras del EPR. En DEI y Caltech se han desarrollado instrumentos quirúrgicos especializados para implantar las células hESC cultivadas en un sustrato debajo de la retina. Hemos utilizado instrumentación sofisticada para obtener imágenes de la retina en animales vivos y hemos utilizado estos instrumentos para seguir ratas con degeneración retiniana progresiva antes y después de la implantación de hESC. Hemos demostrado que las hESC rescatan la degeneración y se integran bien en la retina del huésped. Las secciones de estas retinas se evalúan histológicamente a nivel microscópico utilizando sofisticadas técnicas de imágenes cuantitativas. Nuestro grupo está compuesto por miembros multidisciplinarios únicos que en conjunto tienen más de dos décadas de experiencia en esfuerzos para restaurar la vista a los ciegos, así como en trasplantes de células de retina e investigación de células madre. Nuestro objetivo final es presentar una solicitud de nuevo fármaco en investigación (IND) a la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) antes de que finalice el cuarto año de la subvención para obtener la aprobación para realizar un ensayo clínico en pacientes con riesgo de pérdida de visión debido a la DMAE.

La degeneración macular relacionada con la edad (DMAE) es una enfermedad devastadora que puede provocar problemas graves de visión y ceguera. La pérdida de visión en la DMAE suele ocurrir después de los 55 años y afecta a casi 2 millones de estadounidenses. La visión se inicia cuando la luz incide y activa células específicas llamadas células fotorreceptoras de la retina neural dentro del ojo. Hay una pequeña región especializada en la porción central de la retina llamada mácula que es particularmente importante para la visión central, nítida y de los colores. Tiene un alto porcentaje de células fotorreceptoras llamadas "células conos" y es esta región la más afectada por la DMAE. Por lo tanto, con la degeneración de los conos en la DMAE, una persona pierde su visión central y nítida y la visión de los colores también se ve afectada. En la retina normal, las células fotorreceptoras están sostenidas metabólica y estructuralmente por una fina capa de células situadas junto a ellas llamadas células epiteliales pigmentarias de la retina (EPR). Sin estas células del EPR, las células fotorreceptoras se degeneran y mueren rápidamente. En la DMAE, se cree que la disfunción de las células del EPR es un signo temprano y crítico de la DMAE. Por lo tanto, reemplazar las células del EPR muertas o moribundas en la DMAE podría ser una forma de ralentizar el proceso de la enfermedad e incluso mejorar la visión. La subvención de nuestro equipo de enfermedades CIRM, que llamamos Proyecto de California para curar la ceguera, tiene como objetivo tratar la DMAE mediante el reemplazo de estas células del EPR disfuncionales con células del EPR nuevas que luego mantendrán vivas y en funcionamiento las células fotorreceptoras. Debido a que sólo hay muy pocas células del EPR presentes en el ojo humano, el trasplante directo del EPR sería muy difícil, por lo que dependemos del uso de células madre embrionarias humanas (hESC). A través del trabajo en nuestra subvención para el equipo de enfermedades financiada por CIRM, hemos podido utilizar una línea de células madre particular y diferenciarla en células del EPR similares a las adultas que exhiben muchas características de las células del EPR humanas maduras normales. Creemos que implantar estas hESC dentro del ojo junto a la retina podría ser beneficioso en la DMAE para salvar los fotorreceptores. Nuestra técnica consiste no solo en implantar las células del EPR derivadas de hESC en el ojo, sino también en colocarlas en una plataforma de sustrato ultrafina especial que las mantendrá en la orientación adecuada junto a la retina. Además, la implantación se puede realizar con células hESC a las que se les ha permitido diferenciarse en cultivo de tejidos antes de la implantación, asegurando que las células implantadas realmente expresen las características de las células maduras y funcionales del EPR. En este último año, se han logrado avances sustanciales en nuestro objetivo de reponer las células del EPR en la retina de la DMAE y restaurar la visión. En primer lugar, se ha identificado una línea hESC específica que se diferenciará en células que tienen muchas de las características morfológicas y bioquímicas de las células adultas normales del EPR. En segundo lugar, se ha encontrado un material apropiado que puede actuar como sustrato (plataforma) que soportará las células del EPR y les permitirá funcionar de manera normal. En tercer lugar, hemos comenzado a demostrar la seguridad de nuestro procedimiento, así como su eficacia para frenar la pérdida de visión en un modelo de degeneración de la retina en roedores. En cuarto lugar, también hemos desarrollado técnicas quirúrgicas únicas que nos permitirán colocar las células de forma segura y eficaz en los ojos de los animales y, en última instancia, de los humanos. Paralelamente a estos estudios básicos, estamos avanzando en nuestras estrategias que nos permitirán tratar a pacientes humanos con DMAE. Se están estableciendo protocolos clínicos que se presentarán a la FDA de EE. UU. para obtener su aprobación y comenzar la fase 1 (temprana) del ensayo clínico. En resumen, nuestra subvención CIRM nos ha permitido desarrollar un procedimiento que debería permitirnos tratar la pérdida grave de visión en la DMAE. Los datos obtenidos a los 6 meses en estudios con animales ya han demostrado la seguridad de la técnica, así como la restauración de la visión funcional en un sistema modelo. Con suerte, esto nos llevará a un ensayo clínico exitoso en humanos con restauración de la visión en casos de DMAE seca que actualmente no tienen tratamiento.

La degeneración macular relacionada con la edad (DMAE) es una enfermedad devastadora que puede provocar problemas graves de visión y ceguera. La pérdida de visión en la DMAE suele ocurrir después de los 55 años y afecta a casi 2 millones de estadounidenses. La visión se inicia cuando la luz incide y activa células específicas llamadas células fotorreceptoras de la retina neural dentro del ojo. Hay una pequeña región especializada en la porción central de la retina llamada mácula que es particularmente importante para la visión central, nítida y de los colores. Tiene un alto porcentaje de células fotorreceptoras llamadas "células conos" y es esta región la más afectada por la DMAE. Por lo tanto, con la degeneración de los conos en la DMAE, una persona pierde su visión central y nítida y la visión de los colores también se ve afectada. En la retina normal, las células fotorreceptoras están sostenidas metabólica y estructuralmente por una fina capa de células situadas junto a ellas llamadas células epiteliales pigmentarias de la retina (EPR). Sin estas células del EPR, las células fotorreceptoras se degeneran y mueren rápidamente. En la DMAE, se cree que la disfunción de las células del EPR es un signo temprano y crítico de la DMAE. Por lo tanto, reemplazar las células del EPR muertas o moribundas en la DMAE podría ser una forma de ralentizar el proceso de la enfermedad e incluso mejorar la visión. La subvención de nuestro equipo de enfermedades CIRM, que llamamos Proyecto de California para curar la ceguera, tiene como objetivo tratar la DMAE mediante el reemplazo de estas células del EPR disfuncionales con células del EPR nuevas que luego mantendrán vivas y en funcionamiento las células fotorreceptoras. Debido a que sólo hay muy pocas células del EPR presentes en el ojo humano, el trasplante directo del EPR sería muy difícil, por lo que dependemos del uso de células madre embrionarias humanas (hESC). A través del trabajo en nuestra subvención para el equipo de enfermedades financiada por CIRM, hemos podido utilizar una línea de células madre particular y diferenciarla en células del EPR similares a las adultas que exhiben muchas características de las células del EPR humanas maduras normales. Creemos que implantar estas hESC dentro del ojo junto a la retina podría ser beneficioso en la DMAE para salvar los fotorreceptores. Nuestra técnica consiste no solo en implantar las células del EPR derivadas de hESC en el ojo, sino también en colocarlas en una plataforma de sustrato ultrafina especial que las mantendrá en la orientación adecuada junto a la retina. Además, la implantación se puede realizar con células hESC a las que se les ha permitido diferenciarse en cultivo de tejidos antes de la implantación, asegurando que las células implantadas realmente expresen las características de las células maduras y funcionales del EPR. En este último año, se han logrado avances sustanciales en nuestro objetivo de reponer las células del EPR en la retina de la DMAE y restaurar la visión. En primer lugar, se ha identificado una línea hESC específica que se diferenciará en células que tienen muchas de las características morfológicas y bioquímicas de las células adultas normales del EPR. En segundo lugar, se ha encontrado un material apropiado que puede actuar como sustrato (plataforma) que soportará las células del EPR y les permitirá funcionar de manera normal. En tercer lugar, hemos comenzado a demostrar la seguridad de nuestro procedimiento, así como su eficacia para frenar la pérdida de visión en un modelo de degeneración de la retina en roedores. En cuarto lugar, también hemos desarrollado técnicas quirúrgicas únicas que nos permitirán colocar las células de forma segura y eficaz en los ojos de los animales y, en última instancia, de los humanos. Paralelamente a estos estudios básicos, estamos avanzando en nuestras estrategias que nos permitirán tratar a pacientes humanos con DMAE. Se están estableciendo protocolos clínicos que se presentarán a la FDA de EE. UU. para obtener su aprobación y comenzar la fase 1 (temprana) del ensayo clínico. En resumen, nuestra subvención CIRM nos ha permitido desarrollar un procedimiento que debería permitirnos tratar la pérdida grave de visión en la DMAE. Los datos obtenidos a los 6 meses en estudios con animales ya han demostrado la seguridad de la técnica, así como la restauración de la visión funcional en un sistema modelo. Con suerte, esto nos llevará a un ensayo clínico exitoso en humanos con restauración de la visión en casos de DMAE seca que actualmente no tienen tratamiento.

La degeneración macular relacionada con la edad (DMAE) es una enfermedad devastadora que puede provocar problemas graves de visión y ceguera. La pérdida de visión en la DMAE suele ocurrir después de los 55 años y afecta a casi 2 millones de estadounidenses. La visión se inicia cuando la luz incide y activa células específicas llamadas células fotorreceptoras de la retina neural dentro del ojo. Hay una pequeña región especializada en la porción central de la retina llamada mácula que es particularmente importante para la visión central, nítida y de los colores. Tiene un alto porcentaje de células fotorreceptoras llamadas "células conos" y es esta región la más afectada por la DMAE. Por lo tanto, con la degeneración de los conos en la DMAE, una persona pierde su visión central y nítida y la visión de los colores también se ve afectada. En la retina normal, las células fotorreceptoras están sostenidas metabólica y estructuralmente por una fina capa de células situadas junto a ellas llamadas células epiteliales pigmentarias de la retina (EPR). Sin estas células del EPR, las células fotorreceptoras se degeneran y mueren rápidamente. En la DMAE, se cree que la disfunción de las células del EPR es un signo temprano y crítico de la DMAE. Por lo tanto, reemplazar las células del EPR muertas o moribundas en la DMAE podría ser una forma de ralentizar el proceso de la enfermedad e incluso mejorar la visión. La subvención de nuestro equipo de enfermedades CIRM, que llamamos Proyecto de California para curar la ceguera, tiene como objetivo tratar la DMAE mediante el reemplazo de estas células del EPR disfuncionales con células del EPR nuevas que luego mantendrán vivas y en funcionamiento las células fotorreceptoras. Debido a que sólo hay muy pocas células del EPR presentes en el ojo humano, el trasplante directo del EPR sería muy difícil, por lo que dependemos del uso de células madre embrionarias humanas (hESC). A través del trabajo en nuestra subvención para el equipo de enfermedades financiada por CIRM, hemos podido utilizar una línea de células madre particular y diferenciarla en células del EPR similares a las adultas que exhiben muchas características de las células del EPR humanas maduras normales. Creemos que implantar estas hESC dentro del ojo junto a la retina podría ser beneficioso en la DMAE para salvar los fotorreceptores. Nuestra técnica consiste no solo en implantar las células del EPR derivadas de hESC en el ojo, sino también en colocarlas en una plataforma de sustrato ultrafina especial que las mantendrá en la orientación adecuada junto a la retina. Además, la implantación se puede realizar con células hESC a las que se les ha permitido diferenciarse en cultivo de tejidos antes de la implantación, asegurando que las células implantadas realmente expresen las características de las células maduras y funcionales del EPR. En este último año, se han logrado avances sustanciales en nuestro objetivo de reponer las células del EPR en la retina de la DMAE y restaurar la visión. En primer lugar, se ha identificado una línea hESC específica que se diferenciará en células que tienen muchas de las características morfológicas y bioquímicas de las células adultas normales del EPR. En segundo lugar, se ha encontrado un material apropiado que puede actuar como sustrato (plataforma) que soportará las células del EPR y les permitirá funcionar de manera normal. En tercer lugar, hemos comenzado a demostrar la seguridad de nuestro procedimiento, así como su eficacia para frenar la pérdida de visión en un modelo de degeneración de la retina en roedores. En cuarto lugar, también hemos desarrollado técnicas quirúrgicas únicas que nos permitirán colocar las células de forma segura y eficaz en los ojos de los animales y, en última instancia, de los humanos. Paralelamente a estos estudios básicos, estamos avanzando en nuestras estrategias que nos permitirán tratar a pacientes humanos con DMAE. Se están estableciendo protocolos clínicos que se presentarán a la FDA de EE. UU. para obtener su aprobación y comenzar la fase 1 (temprana) del ensayo clínico. En resumen, nuestra subvención CIRM nos ha permitido desarrollar un procedimiento que debería permitirnos tratar la pérdida grave de visión en la DMAE. Los datos obtenidos a los 6 meses en estudios con animales ya han demostrado la seguridad de la técnica, así como la restauración de la visión funcional en un sistema modelo. Con suerte, esto nos llevará a un ensayo clínico exitoso en humanos con restauración de la visión en casos de DMAE seca que actualmente no tienen tratamiento.

La degeneración macular relacionada con la edad (DMAE) es una enfermedad devastadora que puede provocar problemas graves de visión y ceguera. La pérdida de visión en la DMAE suele ocurrir después de los 55 años y afecta a casi 2 millones de estadounidenses. La visión se inicia cuando la luz incide y activa células específicas llamadas células fotorreceptoras de la retina neural dentro del ojo. Hay una pequeña región especializada en la porción central de la retina llamada mácula que es particularmente importante para la visión central, nítida y de los colores. Tiene un alto porcentaje de células fotorreceptoras llamadas "células conos" y es esta región la más afectada por la DMAE. Por lo tanto, con la degeneración de los conos en la DMAE, una persona pierde su visión central y nítida, y la visión de los colores también se ve afectada. En la retina normal, las células fotorreceptoras están sostenidas metabólica y estructuralmente por una fina capa de células situadas junto a ellas llamadas células epiteliales pigmentarias de la retina (EPR). Sin estas células del EPR, las células fotorreceptoras se degeneran y mueren rápidamente. En la DMAE, se cree que la disfunción de las células del EPR es un signo temprano y crítico de la DMAE. Por lo tanto, reemplazar las células del EPR muertas o moribundas en la DMAE podría ser una forma de ralentizar el proceso de la enfermedad e incluso mejorar la visión. Nuestro equipo de enfermedades CIRM, al que llamamos "Proyecto de California para curar la ceguera (CPCB)", tiene como objetivo tratar la DMAE mediante el reemplazo de estas células del EPR disfuncionales con células del EPR nuevas que luego mantendrán vivas y en funcionamiento las células fotorreceptoras. Debido a que el acceso a las células adultas del EPR es extremadamente limitado, producimos células del EPR a partir de células madre embrionarias humanas (hESC). Gracias al trabajo realizado por el equipo de CPCB, hemos podido producir células del EPR similares a las adultas que exhiben muchas características de las células del EPR humanas maduras normales. Estas células del EPR se cultivan en una membrana ultrafina que proporciona a las células del EPR las señales adecuadas para la supervivencia, la polarización y la función de las células. El implante que incluye las células del EPR y la membrana se coloca debajo de la retina para soportar los fotorreceptores como un implante permanente. En este último año, se han logrado avances sustanciales hacia nuestro objetivo de reponer las células del EPR en la retina de la DMAE y restaurar la visión. Durante el último año, hemos demostrado la actividad del implante CPCB para frenar la pérdida de visión en un modelo de degeneración de retina en roedores. Estos estudios, junto con experimentos realizados en cerdos, demostraron que el implante se podía colocar y mantener de forma segura debajo de la retina. Paralelamente a estos estudios básicos, hemos avanzado en nuestras estrategias que nos permitirán tratar a pacientes con DMAE. Se preparó un protocolo clínico y se presentó a la FDA de EE. UU. para obtener su aprobación y comenzar un ensayo clínico temprano de Fase 1/2b. En resumen, nuestra subvención CIRM nos ha permitido desarrollar un procedimiento que debería permitirnos tratar la pérdida grave de visión en la DMAE. Los datos de estudios con animales han demostrado la seguridad de la técnica, así como la restauración de cierta visión funcional en un sistema modelo. Con suerte, esto nos llevará a realizar ensayos clínicos exitosos en humanos con restauración de la visión en casos de DMAE seca que actualmente no tienen tratamiento.