Terapia de moléculas pequeñas basada en células madre para la enfermedad de Alzheimer

Introducción: Más de 6 millones de personas en los EE. UU. padecen EA. No existen fármacos que prevengan la muerte de las células nerviosas en la EA ni se ha identificado ningún fármaco que pueda estimular su reposición. Incluso si las células nerviosas pudieran ser reemplazadas, el ambiente tóxico del cerebro las mataría a menos que estuvieran protegidas por un medicamento. Por tanto, los fármacos que estimulan la generación de nuevas neuronas (neurogénesis) por sí solos no serán eficaces; Se requiere un fármaco con propiedades tanto neurogénicas como neuroprotectoras. Con la capacidad de utilizar células derivadas de células madre embrionarias humanas (hESC) como detección de compuestos neurogénicos, ahora debería ser posible identificar y adaptar fármacos para uso terapéutico en la EA. Este es el objetivo general de esta aplicación. Progreso del primer año: utilizando un nuevo paradigma de descubrimiento de fármacos, hemos creado un fármaco muy potente llamado J147 que es excepcionalmente eficaz en modelos de EA en roedores y también estimula la neurogénesis en ratones jóvenes y muy viejos. Muy pocos fármacos o candidatos a fármacos, si es que hay alguno, son a la vez neuroprotectores y neurogénicos, especialmente en animales viejos. En el primer año de esta solicitud, aprovechamos el poder de las hESC y la química medicinal para desarrollar derivados de J147 diseñados específicamente para estimular la neurogénesis y ser neuroprotectores en células humanas. Utilizando química iterativa, sintetizamos más de 200 compuestos nuevos, probamos sus propiedades neurogénicas en células precursoras neurales derivadas de ES, analizamos su capacidad para proteger contra la toxicidad amiloide asociada con la EA y determinamos su estabilidad metabólica. Cumplimos todos los hitos del primer año y ahora tenemos el mínimo requerido de seis compuestos para pasar a los estudios del segundo año. Además, hemos comenzado bien el trabajo del segundo año, ya que se han completado algunos estudios de farmacocinética y seguridad. Este trabajo optimizará las posibilidades de su verdadero potencial terapéutico en la EA y presenta una oportunidad única para ampliar el uso de hESC para el desarrollo de una terapia para una enfermedad para la que no existe cura. Este trabajo podría conducir a un cambio de paradigma en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.

Introducción: Más de 6 millones de personas en los EE. UU. padecen la enfermedad de Alzheimer (EA). No existen fármacos que prevengan la muerte de las células nerviosas en la EA ni se ha identificado ningún fármaco que pueda estimular su reposición. Incluso si las células nerviosas pudieran ser reemplazadas, el ambiente tóxico del cerebro las mataría a menos que estuvieran protegidas por un medicamento. Por tanto, los fármacos que estimulan la generación de nuevas neuronas (neurogénesis) por sí solos no serán eficaces; Se requiere un fármaco con propiedades tanto neurogénicas como neuroprotectoras. Con la capacidad de utilizar células derivadas de células madre embrionarias humanas (hESC) como pantalla para identificar compuestos neurogénicos, hemos demostrado que ahora es posible identificar y adaptar fármacos para uso terapéutico en la EA. Este era el objetivo general de esta solicitud y, hasta la fecha, hemos logrado avances sobresalientes al crear un fármaco que es neurogénico para las células humanas y tiene eficacia terapéutica en un modelo riguroso de EA en ratones. Progreso del año 2: utilizando un nuevo paradigma de descubrimiento de fármacos basado en células precursoras nerviosas derivadas de células madre humanas, hemos creado un fármaco muy potente llamado CAD-31. CAD-31 estimula potentemente la neurogénesis en células humanas en cultivo y en ratones, y previene la muerte de células nerviosas en modelos de cultivo celular de toxicidades asociadas con la vejez y la EA. Muy pocos fármacos o candidatos a fármacos, si es que hay alguno, son a la vez neuroprotectores y neurogénicos, especialmente en animales. En el primer año de este proyecto, aprovechamos el poder de las hESC y la química medicinal para desarrollar CAD-31. Se cumplieron todos los hitos del Año 1. En el Año 2 completamos todos los estudios farmacocinéticos y de seguridad requeridos sobre los seis mejores compuestos sintetizados en el Año 1. De esos seis, un compuesto, CAD-31, fue el mejor en términos de propiedades químicas medicinales, farmacocinéticas, neuroprotectoras y neurogénicas. Este compuesto se sometió a exhaustivas pruebas de seguridad y pasó con gran éxito. Luego se colocó en un modelo de ratón con EA, donde estimuló la neurogénesis, evitó déficits de comportamiento y algunas patologías de la enfermedad. Se completaron todos los hitos del año 2. En el año 3 del proyecto determinaremos si CAD-31 es capaz de revertir los síntomas de la EA en ratones viejos con EA que ya padecen la enfermedad. Este es el modelo de EA más relevante desde el punto de vista clínico, ya que las terapias sólo pueden iniciarse una vez que se identifica la enfermedad. Este trabajo ha producido un nuevo fármaco candidato para la EA que se desarrolla en base a un conjunto de ensayos nunca antes utilizados por las compañías farmacéuticas. Presenta una oportunidad única para ampliar el uso de hESC para el desarrollo de una terapia para una enfermedad para la que no existe cura. Este trabajo podría conducir a un cambio de paradigma en el descubrimiento de fármacos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.

Introducción: Más de 6 millones de personas en los EE. UU. padecen la enfermedad de Alzheimer (EA). No existen fármacos que prevengan la muerte de las células nerviosas en la EA ni se ha identificado ningún fármaco que pueda estimular su reposición. Incluso si las células nerviosas pudieran ser reemplazadas, el ambiente tóxico del cerebro las mataría a menos que estuvieran protegidas por un medicamento. Por tanto, los fármacos que estimulan la generación de nuevas neuronas (neurogénesis) por sí solos no serán eficaces; Se requiere un fármaco con propiedades tanto neurogénicas como neuroprotectoras. Con la capacidad de utilizar células derivadas de células madre embrionarias humanas (hESC) como pantalla para identificar compuestos neurogénicos, hemos demostrado que ahora es posible identificar y adaptar fármacos para uso terapéutico en la EA. Este era el objetivo general de esta solicitud y, hasta la fecha, hemos logrado avances sobresalientes al crear un fármaco que es neurogénico para las células humanas y tiene eficacia terapéutica en un modelo riguroso de EA en ratones. Utilizando un nuevo paradigma de descubrimiento de fármacos basado en células precursoras nerviosas derivadas de células madre humanas, hemos creado un fármaco muy potente llamado CAD-31. CAD-31 estimula potentemente la neurogénesis en células humanas en cultivo y en ratones, y previene la muerte de células nerviosas en modelos de cultivo celular de toxicidades asociadas con la vejez y la EA. Muy pocos fármacos o candidatos a fármacos, si es que hay alguno, son a la vez neuroprotectores y neurogénicos, especialmente en animales. Aprovechamos el poder de las hESC y la química medicinal para desarrollar CAD-31. Completamos extensos estudios farmacocinéticos y de seguridad sobre los seis mejores de más de 200 compuestos que se sintetizaron. De esos seis, un compuesto, CAD-31, fue el mejor en términos de propiedades químicas medicinales, farmacocinéticas, neuroprotectoras y neurogénicas. Este compuesto se sometió a exhaustivas pruebas de seguridad y pasó con gran éxito. Luego se colocó en un modelo de ratón con EA, donde estimuló la neurogénesis, evitó déficits de comportamiento y algunas patologías de la enfermedad. Finalmente, se determinó que CAD-31 es capaz de revertir los síntomas de la EA en ratones viejos con EA que ya padecen la enfermedad. Este es el modelo de EA más relevante desde el punto de vista clínico, ya que las terapias sólo pueden iniciarse una vez que se identifica la enfermedad. En resumen, este trabajo ha producido un nuevo candidato a fármaco contra la EA que se desarrolla en base a un conjunto de ensayos nunca antes utilizados por las compañías farmacéuticas. Presenta una oportunidad única para ampliar el uso de hESC para el desarrollo de una terapia para una enfermedad para la que no existe cura. Este trabajo podría conducir a un cambio de paradigma en el descubrimiento de fármacos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.