Autorrenovación y senescencia en células iPS derivadas de pacientes con una enfermedad de células madre

El descubrimiento de la tecnología de células madre pluripotentes inducidas (iPS) promete revolucionar nuestra comprensión de las enfermedades humanas y permitir el desarrollo de nuevas terapias celulares para aplicaciones de medicina regenerativa. La capacidad de reprogramar los fibroblastos de un paciente en células iPS crea la oportunidad de expandir células humanas con un defecto genético específico y estudiar ese defecto en una población celular definida, ya sea para comprender la biología básica de la enfermedad o para estudiar posibles terapias. Además, los defectos genéticos en las células iPS se pueden reparar y las células iPS se pueden utilizar como fuente para terapias celulares después de la diferenciación en linajes celulares específicos. Aunque en los últimos años se han logrado enormes avances en el tratamiento de enfermedades humanas, reemplazar el tejido dañado sigue estando casi completamente fuera de nuestro alcance. El aprovechamiento de las células madre iPS humanas para este fin abrirá áreas completamente nuevas de la medicina regenerativa. Sin embargo, una comprensión limitada de la autorrenovación y diferenciación de las células iPS es un obstáculo importante para lograr este objetivo a largo plazo.

Una característica compartida de las células iPS y las células madre adultas que residen en muchos de nuestros tejidos es la capacidad de autorrenovarse. La autorrenovación es la capacidad de una célula madre para dividirse y dar lugar a una célula hija que no está diferenciada y es capaz de dar lugar a los mismos linajes que la célula madre madre. Las vías de senescencia (vías que hacen que las células en división dejen de dividirse permanentemente) representan una barrera importante en el proceso de reprogramación para diseñar nuevas células iPS. Comprender cómo las células iPS se autorenuevan es fundamental para determinar cómo mantener estas células, cómo diferenciarlas hacia linajes de tejidos específicos y cómo expandir células madre o células progenitoras más comprometidas en cultivos celulares.

En esta propuesta, investigamos el mecanismo molecular de autorrenovación y senescencia en células iPS humanas utilizando células de la piel aisladas de pacientes con un defecto en la enzima telomerasa. La telomerasa es un complejo enzimático expresado en células madre embrionarias, algunas células madre de tejidos y en casi todos los cánceres humanos. La mayoría de las células diferenciadas carecen de expresión de telomerasa. La telomerasa agrega repeticiones de ADN a estructuras en los extremos de nuestros cromosomas, denominadas telómeros. Los telómeros son muy importantes para proteger los extremos de los cromosomas y para evitar que los extremos de los cromosomas se rompan o se adhieran a otros extremos de manera inapropiada. Al mantener los telómeros, la telomerasa favorece la capacidad de las células madre de dividirse una gran cantidad de veces. Las personas con mutaciones de la telomerasa desarrollan una enfermedad de células madre: diqueratosis congénita. En esta enfermedad, los pacientes tienen defectos en la piel, la sangre y los pulmones, tejidos que dependen de la función de las células madre del tejido para mantener estos órganos durante la vida. Reprogramaremos células de la piel de pacientes con disqueratosis para comprender cómo las respuestas de senescencia limitan la autorrenovación y diferenciación de las células iPS a linajes celulares específicos.