En los Estados Unidos, más de 25 millones de personas tienen diabetes, de las cuales aproximadamente el 25% desarrollará una úlcera en el pie a lo largo de su vida. Estas úlceras son un factor causal de amputaciones en aproximadamente el 30% de los pacientes y de estos pacientes con amputaciones, y la tasa de supervivencia a 5 años es inferior al 30%. Este terrible resultado se suma a los cuantiosos gastos de atención sanitaria en Estados Unidos para las úlceras en las piernas de los diabéticos, de más de 43 millones de dólares al año. Sin embargo, estos gastos por un buen nivel de atención dan como resultado la curación de sólo el 30% de los pacientes con úlceras del pie diabético. Esta tasa de curación bastante deprimente ha impulsado una intensa investigación de alternativas terapéuticas, y ahora se están desarrollando enfoques avanzados para el cuidado de heridas que incluyen la aplicación tópica de factores de crecimiento, materiales de soporte de matriz extracelular, reemplazos de tejido vivo mediante bioingeniería y productos de soporte/células madre, incluido el nuestro. Nuestro candidato de desarrollo financiado por CIRM es un producto combinado que consiste en un andamio a base de colágeno para la regeneración dérmica (SDR, Integra™) en el que células madre mesenquimales (MSC) derivadas de la médula ósea humana que han sido preacondicionadas bajo hipoxia y tratamiento previo con antagonistas beta adrenérgicos. están incrustados. Ahora hemos completado nuestro primer hito, que consistía en generar cinco bancos de células maestras, comparar la expresión de múltiples factores entre ellos y elegir los dos lotes de MSC óptimos a partir de los cuales crear bancos de células funcionales más grandes. Nuestras pruebas incluyeron viabilidad celular antes y después de la congelación, confirmación de cariotipo normal, expresión normal de marcadores de superficie celular, potencial de diferenciación normal, esterilidad (niveles bajos de endotoxinas; ausencia de microorganismos), secreción de factores relacionados con la reparación de heridas y capacidad para promover la migración de células endoteliales. Es importante destacar que en este primer año correlacionamos los ensayos de potencia de los diferentes lotes de MSC con el rendimiento in vivo cuando se sembraron en el andamio para la regeneración dérmica. Los dos bancos de células en funcionamiento se probaron más a fondo y, lo que es más importante, muestran una actividad modificadora de la enfermedad significativa y similar en un modelo murino de heridas cutáneas diabéticas. Hemos optimizado el modelo de herida y ahora estamos preparados para realizar los estudios de búsqueda de dosis propuestos en los hitos del segundo año.

Detalles de la solicitud de subvención

Titulo de la aplicación:

Andamio para la regeneración dérmica que contiene células madre mesenquimales preacondicionadas para curar heridas diabéticas crónicas

Resumen público:

El objetivo de nuestra subvención de Traslación Temprana (ETA) financiada por CIRM fue diseñar un producto para mejorar la curación de las úlceras del pie diabético, una consecuencia devastadora de la diabetes que ocurre en aproximadamente el 25% de todos los pacientes diabéticos y es responsable de la mayoría de las amputaciones de piernas o pies. . Más de 6 millones de personas en los EE. UU. y hasta 91 millones de personas en todo el mundo tienen úlceras del pie diabético (UPD). Existe una clara necesidad médica. Hay productos en el mercado que pueden mejorar la cicatrización de heridas en algunos pacientes, pero no en todos. Esto provoca una gran carga financiera para el sistema sanitario y un gran sufrimiento para los pacientes que viven con heridas abiertas, a menudo infectadas, que progresan hasta las amputaciones. Por lo tanto, existe una clara necesidad médica de terapias avanzadas para curar las úlceras diabéticas más rápidamente.

Propusimos crear un producto combinado que consiste en un andamio para la regeneración dérmica (SDR) poblado con células madre mesenquimales (MSC) alogénicas humanas que han sido preacondicionadas para una función reparadora optimizada. Formamos un equipo de expertos establecidos en heridas y células madre/matriz, y este equipo de hecho ha diseñado y demostrado con éxito la eficacia del MSC-SDR preacondicionado en dos modelos animales, y ahora está listo para avanzar hacia más estudios iniciales de bioseguridad y búsqueda de dosis. en apoyo de nuestro prometedor candidato de desarrollo.

Durante la subvención de traducción temprana, desarrollamos un producto que consiste en un andamio aprobado por la FDA para la regeneración dérmica (SDR) lleno de células madre mesenquimales (MSC) derivadas de la médula ósea humana. Luego se preincuban durante 2 días en hipoxia y en presencia de un antagonista beta adrenérgico. Hemos completado estudios que demuestran que este producto de células madre de “próxima generación” es muy eficaz para curar heridas de la piel de diabéticos, utilizando modelos de heridas de piel de ratón en ratones diabéticos que tienen una cicatrización deteriorada y retrasada y un modelo porcino.

En el periodo de adjudicación de Desarrollo Preclínico proponemos acercar este producto al uso clínico para pacientes humanos. Proponemos estudios de búsqueda de dosis para lograr la dosis óptima con el mayor margen de seguridad. Utilizaremos un modelo de herida de animal grande donde las heridas de la piel se parecen más a las de los humanos, para llevar a cabo estos estudios de eficacia y seguridad temprana. Utilizaremos este tiempo para crear un banco de células maestras de MSC humanas puras y efectivas y para generar procedimientos operativos estándar que nos lleven al ámbito clínico. Finalmente, prepararemos un paquete para presentarlo a la FDA para hacer avanzar el producto preclínico hacia un ensayo clínico de fase 1/II que demostrará la eficacia y seguridad del producto en los pacientes afectados.

Declaración de beneficio para California:

Si bien el número de personas con todo tipo de heridas crónicas está aumentando en la población general, particularmente con el aumento de la diabetes y el envejecimiento de la población, el número de personas afectadas por úlceras del pie diabético (UPD), la enfermedad objetivo del candidato en desarrollo. en esta propuesta, está aumentando en California a un ritmo alarmante. Esto se debe a que la prevalencia de la diabetes tipo 2 está aumentando actualmente en el estado de California hasta alcanzar proporciones epidémicas. En 2002, a más de un millón de adultos californianos de 45 años o más se les diagnosticó diabetes, y en 2011 esa cifra había aumentado a 2.3 millones: el 8.4% de la población de California (1). Por razones que no están del todo claras, existen marcadas diferencias en la prevalencia de la diabetes en diferentes grupos étnicos y raciales de California. Entre los californianos de 65 años o más, la diabetes es significativamente más común entre los afroamericanos (25.6%) y los latinos (24.4%) en comparación con los caucásicos (12.2%). (1) La diabetes trae consigo impactos devastadores para la salud: es la sexta causa de muerte más común en los Estados Unidos. Entre las morbilidades asociadas con la diabetes, la UPD es una de las más debilitantes. Aproximadamente entre el 15 y el 25 por ciento de los pacientes con diabetes desarrollarán UPD y, de ellos, el seis por ciento serán hospitalizados debido a una infección u otras complicaciones relacionadas con las úlceras. Según un censo reciente, la UPD es la principal causa de amputación de miembros inferiores y más del 85% de las amputaciones están precedidas por una úlcera activa en el pie. Lamentablemente para nuestro estado, lideramos a otros en los EE. UU. en la prevalencia de UPD: "De las 45 áreas (44 estados y DC) que informaron información al Sistema de Vigilancia de Factores de Riesgo del Comportamiento, el sistema telefónico de encuestas de salud más grande y continuo del mundo , el módulo de diabetes del BRFSS muestra que Indiana (16.3%), California (16.2%) y Nevada (16.2%) tenían la prevalencia más alta ajustada por edad de antecedentes de úlcera del pie entre personas con diabetes, y Colorado (7.4%). Wisconsin (8.8%) y Hawaii (8.9%) tuvieron los más bajos "(2). Los tratamientos para curar la UPD están muy lejos de ser óptimos. El estándar de atención actual puede curar sólo alrededor del 30% de las UPD e incluso las terapias más avanzadas, dispositivos basados en células que contienen queratinocitos y fibroblastos derivados de la piel, aumentan la tasa de curación sólo a alrededor del 50%, lo que deja una tremenda necesidad insatisfecha de nuevas curas efectivas para DFU, particularmente en California. Anticipamos que el candidato de desarrollo que proponemos, un “vendaje biológico” basado en células madre, brindará una cura nueva y eficaz a nuestros ciudadanos que padecen úlceras del pie diabético. Fuentes: 1) Encuesta de atención médica de California, UCLA, http://www.chis.ucla.edu/ 2) Informes de los CDC Informe semanal de morbilidad y mortalidad (MMWR), http://www.cdc.gov/mmwr/preview/ mmwrhtml/mm5245a3.htm

Publicaciones

J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci (2018): Desarrollo de un nuevo método UPLC de emparejamiento iónico con extracción en fase sólida de intercambio catiónico para la determinación de timolol libre en plasma humano. (PubMed: 30189376)