Papel de la inmunidad innata en la tolerancia al aloinjerto mediada por células madre hematopoyéticas

Estudios recientes realizados primero en animales y posteriormente confirmados en humanos han demostrado que se puede lograr tolerancia a los trasplantes de órganos sólidos utilizando células madre hematopoyéticas (HSC) derivadas de donantes. Las HSC pueden inducir tolerancia al incrustarse en el timo del receptor. Una vez en el timo provocan la eliminación o inhibición de las células receptoras que, de otro modo, provocarían el rechazo de un órgano trasplantado del mismo donante. La coexistencia de células hematopoyéticas del donante y del huésped se denomina quimerismo mixto y mientras las células del donante permanezcan en el huésped se puede aceptar un aloinjerto del donante sin necesidad de inmunosupresión. Aunque muchos estudios han demostrado que se puede obtener quimerismo mixto, el tejido del donante aún puede rechazarse porque las respuestas del huésped a los órganos injertados no se suprimen por completo. Por lo tanto, antes de que las estrategias de HSC puedan usarse ampliamente, se necesitan mejoras adicionales para evitar la activación de las respuestas del huésped. Un enfoque lógico, basado en nueva información reciente sobre los eventos de activación temprana, implica apuntar a receptores primitivos que son desencadenantes iniciales de la inmunidad adaptativa: los receptores de reconocimiento de patrones (PRR). Los receptores de reconocimiento de patrones se han relacionado recientemente con la activación de las HSC porque se sabe que las HSC experimentan una expansión y migración masiva en la inflamación. Se han identificado dos familias de PRR en las HSC: receptores tipo peaje (TLR) y receptores tipo NOD (NLR). Los TLR residen en las membranas celulares y los NLR se encuentran dentro de las HSC de las células. La expansión y diferenciación de las HSC inducida por TLR/NLR da como resultado su diferenciación en células activadas que desencadenan el rechazo de las células del donante (es decir, se rechazan las células quiméricas del donante que de otro modo "tolerizarían" las células T del huésped). El resultado final de la activación de HSC inducida por PRR es la pérdida del quimerismo mixto y el rechazo del injerto. Ya hemos demostrado que el bloqueo dirigido de PRR específicos puede prevenir la lesión tisular mediada por isquemia, las respuestas inflamatorias a la lesión tisular y también prolongar la supervivencia de aloinjertos altamente inmunogénicos. El objetivo general de nuestro proyecto es identificar nuevos objetivos farmacológicos potenciales que promuevan la tolerancia mediada por HSC a órganos sólidos trasplantados. La idea es que las señales mediadas por PRR interfieren con el quimerismo mixto mediado por HSC y la inducción de tolerancia. Nos propusimos probar nuestra hipótesis en tres objetivos interrelacionados. El primer objetivo se centró en probar el papel de los PRR en la inducción de tolerancia. El segundo objetivo se centró en el papel de las células del donante en la inducción de la falta de respuesta de las células T del huésped. El tercer objetivo se centró en el papel del quimerismo mixto mediado por HSC en la supervivencia del injerto del donante. El primer año de financiación ya ha dado lugar a algunos hallazgos iniciales importantes que están sentando las bases para nuestra comprensión del papel de la tolerancia inducida por las células madre hematopoyéticas. Creemos que muchas señales inevitables se activan durante el curso de la recolección y el trasplante de HSC y que algunas de estas señales reducen la capacidad de las HSC trasplantadas para injertarse en el huésped. Nuestros hallazgos iniciales sugieren que si algunas de estas señales se bloquean, se puede mejorar el injerto de HSC y la tolerancia al trasplante. Actualmente estamos probando nuestros emocionantes hallazgos iniciales y avanzando en el segundo y tercer objetivo del estudio.

Durante el pasado período de financiación se lograron varios avances significativos hacia cada uno de los tres objetivos de la propuesta. Descubrimos que los receptores inmunes innatos eran de vital importancia para el injerto de células madre hematopoyéticas y hemos comenzado a comprender cómo se mejora el injerto en ausencia de algunos de estos receptores. También descubrimos aspectos importantes de la biología de las células KO y cómo podrían conferir un mejor injerto. Nuestros estudios en curso se centran en los factores mecanicistas que conducen a un mejor injerto de células madre hematopoyéticas en nuestro modelo.

Se lograron avances significativos en los tres objetivos de este proyecto. Lo más importante fue el hallazgo de que podríamos mejorar notablemente el injerto de células madre hematopoyéticas extrañas eliminando ciertos receptores del sistema inmunológico innato de las células madre del donante. Hemos buscado comprender cómo las células sin estos receptores inmunes innatos pueden ser mejores en el injerto. Parece que las células T que carecen de estos receptores son menos capaces de proliferar en respuesta a los antígenos extraños.