Objetivo de la investigación

Aquí estudiaremos el papel de la poliadenilación alternativa de ataxina-3 en la patogénesis de la ELA y probaremos si los ASO pueden reducir la poliadenilación distal de ataxina-3 para rescatar los fenotipos de la enfermedad de ELA.

Impacto

Nuestro objetivo es determinar si la desregulación genética de la ataxina-3 es un objetivo para el desarrollo de terapias para tratar la ELA (enfermedad de Lou Gehrig), la demencia frontotemporal y la enfermedad de Alzheimer.

Principales actividades propuestas

Ensayo de expresión y función de ataxina-3 en neuronas motoras + neuronas corticales derivadas de células madre humanas para 3 pacientes con ELA (que muestran una alteración genética de alto riesgo en ataxina-3) y 3 controles
Identificar las alteraciones genéticas en el gen ataxina-3 con mayor probabilidad de explicar el alto riesgo de desarrollar ELA
Modificar genéticamente una línea de células madre humanas de control para convertirla en una versión de ELA de alto riesgo mediante la introducción de la alteración genética ataxina-3
Ensayo de expresión y función de ataxina-3 en neuronas motoras + neuronas corticales derivadas de la línea de control genéticamente modificada creada en la Actividad 3 en comparación con su contraparte de control (isogénica)
Desarrollar una terapia genética conocida como oligonucleótidos antisentido (ASO) en células madre humanas que sea capaz de revertir el efecto de la alteración genética causante de la enfermedad de ELA en el gen ataxina-3
Pruebe si los ASO más potentes identificados en la Actividad 5 pueden contrarrestar el factor de riesgo genético de ELA en el gen ataxina-3 y así prevenir los fenotipos de la enfermedad de ELA en neuronas derivadas de células madre humanas.

Declaración de beneficio para California:

No existen terapias altamente efectivas para tratar la ELA y un trastorno estrechamente relacionado conocido como demencia frontotemporal (DFT), donde los pacientes muestran agregación de la proteína TDP-43. Aquí estudiaremos si una alteración genética en un gen específico predispone a los individuos a desarrollar anomalías de la proteína TDP-43, que son una característica central de la ELA, la FTD y la enfermedad de Alzheimer, y determinaremos si una terapia genética dirigida a este defecto podría ser prometedora. como terapia para estos devastadores trastornos.