Terapia dirigida por ARN para la enfermedad de Huntington

La enfermedad de Huntington (EH) es una enfermedad neurodegenerativa genética que puede ocurrir desde la niñez hasta la mediana edad, seguida de una progresión inexorable de la enfermedad y la muerte dentro de los 15 a 20 años posteriores al diagnóstico. La EH es causada por una expansión de secuencia repetida en Huntingtin (HTT) gen: mientras que los individuos no afectados albergan menos de 35 repeticiones de una secuencia que consta de tres bases de ADN (CAG, que codifica la glutamina) en ambas copias del gen, en los pacientes con EH una de las dos copias tiene hasta 120. Dado que la expansión de las repeticiones se produce en un porción codificante de proteína del gen, el producto proteico del mutante HTT contiene un tramo de poliglutamina que es tóxico para las neuronas, en particular las del cuerpo estriado del cerebro, importantes para el control motor. Investigaciones recientes también sugieren que el ARN mensajero mutante (ARNm) en sí mismo es tóxico para las células. Actualmente, los tratamientos disponibles sólo alivian temporalmente los síntomas clínicos y no se han identificado tratamientos modificadores de la enfermedad para los pacientes con EH. En este proyecto hemos probado con éxito un nuevo producto biológico como candidato terapéutico para la EH. Este biológico se basa en los llamados ARN nucleares pequeños (snRNA) que en las células normalmente se unen a los pre-mRNA para regular su empalme. Hemos diseñado uno de esos ARNsn para que se una al ARNm HTT mutante tóxico, provocando su degradación. Mostramos que nuestros ARNsn diseñados, cuando se administran utilizando vectores virales (virus adenoasociados utilizados en varias terapias aprobadas) a organoides estriatales (conjuntos celulares que imitan el cuerpo estriado humano) derivados de células madre pluripotentes inducidas por pacientes con EH, disminuyen potentemente los niveles de mutantes. HTT ARNm. También introdujimos snRNA modificados genéticamente en ratones que albergan al mutante humano. HTT gen como modelo de enfermedad y observaron mejoras en la función motora y la esperanza de vida. Con base en estos resultados positivos, planeamos hacer avanzar este candidato terapéutico a estudios preclínicos, con suerte bajo los mecanismos de financiamiento traslacional de CIRM, que, si tienen éxito, permitirán una solicitud de nuevo fármaco en investigación (IND) de la FDA.