Reprogramación de células somáticas humanas a células madre embrionarias pluripotentes
Detalles de la concesión de la subvención
Tipo de subvención:
Conceder número:
RN1-00536-A
Investigador(es):
Uso de células madre humanas:
Generación de líneas celulares:
Valor del premio:
$1,393,876
Estatus
Cerrado
Informe de progreso
Período de información:
Los estudiantes de Year 2
Detalles de la solicitud de subvención
Titulo de la aplicación:
Reprogramación de células somáticas humanas a células madre embrionarias pluripotentes
Resumen público:
La capacidad de desdiferenciar o revertir células comprometidas con el linaje en células pluripotentes/multipotentes podría superar muchos de los obstáculos (por ejemplo, fuentes celulares, inmunocompatibilidad y preocupaciones bioéticas) asociados con el uso de otras ES y células madre adultas en aplicaciones clínicas. Con un proceso de desdiferenciación eficiente, es concebible que células somáticas sanas, abundantes y de fácil acceso puedan reprogramarse para generar diferentes tipos de células funcionales para la reparación de tejidos y órganos dañados. Sin embargo, los procesos celulares implicados en la desdiferenciación siguen siendo poco conocidos y faltan métodos para el control y estudio de la desdiferenciación a la pluripotencia en células somáticas humanas.
Recientemente se ha logrado la reprogramación de células somáticas murinas en cultivos de fibroblastos embrionarios y adultos en células pluripotentes similares a ESC mediante la transducción viral simultánea de cuatro factores de transcripción juntos. Con tal demostración de prueba de principio, los próximos pasos críticos serían "traducir" dichos métodos de reprogramación a células somáticas humanas e identificar pequeñas moléculas que permitirían un tratamiento temporal reversible para inducir/mejorar la reprogramación sin riesgos de manipulaciones genéticas.
Aquí proponemos desarrollar sistemas homogéneos de células somáticas humanas para examinar la reprogramación a la pluripotencia e implementar una pantalla de alto rendimiento de bibliotecas químicas grandes y diversas para identificar moléculas pequeñas que puedan inducir/mejorar la programación de células somáticas humanas a células pluripotentes similares a hESC. Examinaremos más a fondo sus efectos/actividades a través de varios ensayos celulares/bioquímicos en profundidad y caracterizaremos su mecanismo de acción mediante enfoques genómicos funcionales y químicos integrados. En conjunto, los estudios descritos en esta propuesta proporcionarán herramientas químicas novedosas para producir una cantidad ilimitada de células pluripotentes (autólogas) a partir de células diferenciadas/de linaje restringido para diversas aplicaciones, así como para estudiar los mecanismos moleculares subyacentes de la pluripotencia y las regulaciones epigenéticas, y en última instancia pueden facilitar el desarrollo de terapias de moléculas pequeñas para estimular la regeneración de tejidos/órganos in vivo.
Recientemente se ha logrado la reprogramación de células somáticas murinas en cultivos de fibroblastos embrionarios y adultos en células pluripotentes similares a ESC mediante la transducción viral simultánea de cuatro factores de transcripción juntos. Con tal demostración de prueba de principio, los próximos pasos críticos serían "traducir" dichos métodos de reprogramación a células somáticas humanas e identificar pequeñas moléculas que permitirían un tratamiento temporal reversible para inducir/mejorar la reprogramación sin riesgos de manipulaciones genéticas.
Aquí proponemos desarrollar sistemas homogéneos de células somáticas humanas para examinar la reprogramación a la pluripotencia e implementar una pantalla de alto rendimiento de bibliotecas químicas grandes y diversas para identificar moléculas pequeñas que puedan inducir/mejorar la programación de células somáticas humanas a células pluripotentes similares a hESC. Examinaremos más a fondo sus efectos/actividades a través de varios ensayos celulares/bioquímicos en profundidad y caracterizaremos su mecanismo de acción mediante enfoques genómicos funcionales y químicos integrados. En conjunto, los estudios descritos en esta propuesta proporcionarán herramientas químicas novedosas para producir una cantidad ilimitada de células pluripotentes (autólogas) a partir de células diferenciadas/de linaje restringido para diversas aplicaciones, así como para estudiar los mecanismos moleculares subyacentes de la pluripotencia y las regulaciones epigenéticas, y en última instancia pueden facilitar el desarrollo de terapias de moléculas pequeñas para estimular la regeneración de tejidos/órganos in vivo.
Declaración de beneficio para California:
Históricamente, las moléculas pequeñas han sido más útiles que los enfoques genéticos en el tratamiento de enfermedades humanas. Sin embargo, gran parte de nuestra capacidad para controlar la reprogramación de células somáticas en células pluripotentes implica actualmente la manipulación genética de estas células o mezclas complejas de factores proteicos. La demostración de que se pueden identificar, optimizar y caracterizar sistemáticamente el mecanismo de acción de pequeñas moléculas similares a fármacos que controlan selectivamente el destino y la reprogramación celular: (1) proporcionará herramientas importantes para manipular el destino celular en el laboratorio; (2) proporcionar nuevos conocimientos sobre la compleja biología que regula el destino de las células (madre); y (3) proporcionar un primer paso importante que, en última instancia, puede conducir a fármacos que faciliten la aplicación clínica de las células madre.