Regulación de la autorrenovación y diferenciación epidérmica por histonas y ADN desmetilasas.

Millones de californianos padecen trastornos cutáneos derivados de la epidermis, que van desde psoriasis, carcinomas de células escamosas, carcinomas de células basales hasta heridas crónicas. Estas enfermedades se caracterizan por anomalías en el crecimiento y diferenciación de las células madre epidérmicas y progenitoras. Por ejemplo, el aumento de la proliferación y la falta de diferenciación adecuada pueden provocar carcinomas de piel, mientras que los pacientes con diabetes suelen sufrir úlceras cutáneas crónicas. Actualmente no se sabe mucho sobre los mecanismos que gobiernan el crecimiento y la diferenciación de las células madre epidérmicas. Esta propuesta busca comprender los mecanismos fundamentales de la autorrenovación y diferenciación de las células madre epidérmicas a través del estudio de factores epigenéticos, que pueden arrojar información sobre el desarrollo de terapias para los trastornos epidérmicos. Las modificaciones epigenéticas pueden modificarse potencialmente mediante la inhibición o la activación de factores epigenéticos. Por tanto, las enfermedades derivadas de la desregulación de la epigenética pueden ser potencialmente reversibles o mejoradas. Nuestra investigación propuesta beneficiará a California de varias maneras: 1) nuestra investigación debería proporcionar objetivos epigenéticos que puedan ser modulados por pequeñas moléculas que potencialmente puedan tratar trastornos epidérmicos; 2) proporcionar una comprensión profunda de cómo las células madre somáticas adultas regeneran el tejido. Las células madre y progenitoras específicas de tejido existen para reponer el tejido en el que reside durante la homeostasis normal o durante la regeneración de una herida. Las enfermedades y el envejecimiento provocan un agotamiento de estas células madre y progenitoras, lo que puede impedir la capacidad del cuerpo para regenerarse. Por lo tanto, comprender los mecanismos por los que las células madre y progenitoras específicas de cada tejido se autorenuevan y diferencian es clave para poder mantener estas células de por vida y utilizarlas terapéuticamente. Las células madre y progenitoras residen en nichos específicos de nuestro cuerpo, que interactúan con las células vecinas y las proteínas extracelulares. Desafortunadamente, este tipo de interacción es difícil de modelar en células cultivadas. Anteriormente hemos desarrollado métodos para regenerar epidermis humana intacta en 3D en ratones inmunocomprometidos, lo que nos permite investigar los factores importantes para la regeneración de tejidos. Los posibles reguladores de la autorrenovación y diferenciación de las células madre epidérmicas incluyen factores epigenéticos. Los factores epigenéticos son proteínas que modifican el ADN o las histonas. Las alteraciones en el ADN o las histonas pueden provocar cambios hereditarios en la expresión genética, lo que puede llevar a que una célula madre determine si se diferencia o prolifera. El año pasado, descubrimos que factores epigenéticos como las histonas y las ADN desmetilasas son importantes para la autorrenovación y diferenciación de las células madre epidérmicas y progenitoras. Específicamente, las ADN desmetilasas son importantes para promover la diferenciación epidérmica al eliminar las marcas represivas de metilación del ADN que son una barrera para la expresión eficiente de los genes de diferenciación. También hemos descubierto que la desmetilasa H3K36 tiene un papel importante en el mantenimiento de la autorrenovación de las células progenitoras epidérmicas. Sin expresión de este factor, las células se diferenciaban espontáneamente y detenían la proliferación. La pérdida de la desmetilasa H3K36 impidió la metilación de esta marca epigenética. A su vez, esto impidió la expresión de genes clave de autorrenovación que conducían a una diferenciación celular prematura. Nuestros resultados muestran que el estado de diferenciación de la epidermis está mediado tanto por las histonas como por las ADN desmetilasas.

Millones de californianos padecen trastornos cutáneos derivados de la epidermis, que van desde psoriasis, carcinomas de células escamosas, carcinomas de células basales hasta heridas crónicas. Estas enfermedades se caracterizan por anomalías en el crecimiento y diferenciación de las células madre epidérmicas y progenitoras. Por ejemplo, el aumento de la proliferación y la falta de diferenciación adecuada pueden provocar carcinomas de piel, mientras que los pacientes con diabetes suelen sufrir úlceras cutáneas crónicas. Actualmente no se sabe mucho sobre los mecanismos que gobiernan el crecimiento y la diferenciación de las células madre epidérmicas. Esta propuesta busca comprender los mecanismos fundamentales de la autorrenovación y diferenciación de las células madre epidérmicas a través del estudio de factores epigenéticos, que pueden arrojar información sobre el desarrollo de terapias para los trastornos epidérmicos. Las modificaciones epigenéticas pueden modificarse potencialmente mediante la inhibición o la activación de factores epigenéticos. Por tanto, las enfermedades derivadas de la desregulación de la epigenética pueden ser potencialmente reversibles o mejoradas. Nuestra investigación propuesta beneficiará a California de varias maneras: 1) nuestra investigación debería proporcionar objetivos epigenéticos que puedan ser modulados por pequeñas moléculas que potencialmente puedan tratar trastornos epidérmicos; 2) proporcionar una comprensión profunda de cómo las células madre somáticas adultas regeneran el tejido. Las células madre y progenitoras específicas de tejido existen para reponer el tejido en el que reside durante la homeostasis normal o durante la regeneración de una herida. Las enfermedades y el envejecimiento provocan un agotamiento de estas células madre y progenitoras, lo que puede impedir la capacidad del cuerpo para regenerarse. Por lo tanto, comprender los mecanismos por los que las células madre y progenitoras específicas de cada tejido se autorenuevan y diferencian es clave para poder mantener estas células de por vida y utilizarlas terapéuticamente. Las células madre y progenitoras residen en nichos específicos de nuestro cuerpo, que interactúan con las células vecinas y las proteínas extracelulares. Desafortunadamente, este tipo de interacción es difícil de modelar en células cultivadas. Anteriormente hemos desarrollado métodos para regenerar epidermis humana intacta en 3D en ratones inmunocomprometidos, lo que nos permite investigar los factores importantes para la regeneración de tejidos. Los posibles reguladores de la autorrenovación y diferenciación de las células madre epidérmicas incluyen factores epigenéticos. Los factores epigenéticos son proteínas que modifican el ADN o las histonas. Las alteraciones en el ADN o las histonas pueden provocar cambios hereditarios en la expresión genética, lo que puede llevar a que una célula madre determine si se diferencia o prolifera. El año pasado, descubrimos que factores epigenéticos como las histonas y las ADN desmetilasas son importantes para la autorrenovación y diferenciación de las células madre epidérmicas y progenitoras. Específicamente, las ADN desmetilasas son importantes para promover la diferenciación epidérmica al eliminar las marcas represivas de metilación del ADN que son una barrera para la expresión eficiente de los genes de diferenciación. También hemos descubierto que la desmetilasa H3K36 tiene un papel importante en el mantenimiento de la autorrenovación de las células progenitoras epidérmicas. Sin expresión de este factor, las células se diferenciaban espontáneamente y detenían la proliferación. La pérdida de la desmetilasa H3K36 impidió la metilación de esta marca epigenética. A su vez, esto impidió la expresión de genes clave de autorrenovación que conducían a una diferenciación celular prematura. Nuestros resultados muestran que el estado de diferenciación de la epidermis está mediado tanto por las histonas como por las ADN desmetilasas.

Millones de californianos padecen trastornos cutáneos derivados de la epidermis, que van desde psoriasis, carcinomas de células escamosas, carcinomas de células basales hasta heridas crónicas. Estas enfermedades se caracterizan por anomalías en el crecimiento y diferenciación de las células madre epidérmicas y progenitoras. Por ejemplo, el aumento de la proliferación y la falta de diferenciación adecuada pueden provocar carcinomas de piel, mientras que los pacientes con diabetes suelen sufrir úlceras cutáneas crónicas. Actualmente no se sabe mucho sobre los mecanismos que gobiernan el crecimiento y la diferenciación de las células madre epidérmicas. Esta propuesta busca comprender los mecanismos fundamentales de la autorrenovación y diferenciación de las células madre epidérmicas a través del estudio de factores epigenéticos, que pueden arrojar información sobre el desarrollo de terapias para los trastornos epidérmicos. Las modificaciones epigenéticas pueden modificarse potencialmente mediante la inhibición o la activación de factores epigenéticos. Por tanto, las enfermedades derivadas de la desregulación de la epigenética pueden ser potencialmente reversibles o mejoradas. Nuestra investigación propuesta beneficiará a California de varias maneras: 1) nuestra investigación debería proporcionar objetivos epigenéticos que puedan ser modulados por pequeñas moléculas que potencialmente puedan tratar trastornos epidérmicos; 2) proporcionar una comprensión profunda de cómo las células madre somáticas adultas regeneran el tejido. Las células madre y progenitoras específicas de tejido existen para reponer el tejido en el que reside durante la homeostasis normal o durante la regeneración de una herida. Las enfermedades y el envejecimiento provocan un agotamiento de estas células madre y progenitoras, lo que puede impedir la capacidad del cuerpo para regenerarse. Por lo tanto, comprender los mecanismos por los que las células madre y progenitoras específicas de cada tejido se autorenuevan y diferencian es clave para poder mantener estas células de por vida y utilizarlas terapéuticamente. Las células madre y progenitoras residen en nichos específicos de nuestro cuerpo, que interactúan con las células vecinas y las proteínas extracelulares. Desafortunadamente, este tipo de interacción es difícil de modelar en células cultivadas. Anteriormente hemos desarrollado métodos para regenerar epidermis humana intacta en 3D en ratones inmunocomprometidos, lo que nos permite investigar los factores importantes para la regeneración de tejidos. Los posibles reguladores de la autorrenovación y diferenciación de las células madre epidérmicas incluyen factores epigenéticos. Los factores epigenéticos son proteínas que modifican el ADN o las histonas. Las alteraciones en el ADN o las histonas pueden provocar cambios hereditarios en la expresión genética, lo que puede llevar a que una célula madre determine si se diferencia o prolifera. El año pasado, descubrimos que factores epigenéticos como las histonas y las ADN desmetilasas son importantes para la autorrenovación y diferenciación de las células madre epidérmicas y progenitoras. Específicamente, las ADN desmetilasas son importantes para promover la diferenciación epidérmica al eliminar las marcas represivas de metilación del ADN que son una barrera para la expresión eficiente de los genes de diferenciación. También hemos descubierto que la desmetilasa H3K36 tiene un papel importante en el mantenimiento de la autorrenovación de las células progenitoras epidérmicas. Sin expresión de este factor, las células se diferenciaban espontáneamente y detenían la proliferación. La pérdida de la desmetilasa H3K36 impidió la metilación de esta marca epigenética. A su vez, esto impidió la expresión de genes clave de autorrenovación que conducían a una diferenciación celular prematura. Nuestros resultados muestran que el estado de diferenciación de la epidermis está mediado tanto por las histonas como por las ADN desmetilasas.