Tejidos tímicos regenerativos como terapia celular curativa para pacientes con síndrome de deleción 22q11
Detalles de la concesión de la subvención
Tipo de subvención:
Conceder número:
DISCO2-11109
Investigador(es):
Enfoque de la enfermedad:
Uso de células madre humanas:
Valor del premio:
$1,251,720
Estatus
Cerrado
Informe de progreso
Período de información:
Año 2+NCE
Detalles de la solicitud de subvención
Titulo de la aplicación:
Tejidos tímicos regenerativos como terapia celular curativa para pacientes con síndrome de deleción 22q11
Resumen público:
Objetivo de la investigación
Proponemos una plataforma para generar organoides de timo trasplantables derivados de células madre pluripotentes humanas diseñadas para tratar inmunodeficiencias graves en niños afectados por síndrome de Down 22q11
Impacto
Nuestro producto podría impactar el 22q11DS y muchas otras patologías caracterizadas por la ausencia, degeneración o lesión del timo y resultando en inmunodeficiencias severas.
Principales actividades propuestas
Proponemos una plataforma para generar organoides de timo trasplantables derivados de células madre pluripotentes humanas diseñadas para tratar inmunodeficiencias graves en niños afectados por síndrome de Down 22q11
Impacto
Nuestro producto podría impactar el 22q11DS y muchas otras patologías caracterizadas por la ausencia, degeneración o lesión del timo y resultando en inmunodeficiencias severas.
Principales actividades propuestas
- Implementación y optimización de condiciones que conduzcan a la formación robusta, pura y eficiente de células epiteliales del timo en 2D a partir de células madre pluripotentes humanas, explorando vías de señalización.
- Identifique biomatrices y condiciones de cultivo para promover la formación de organoides del timo en 3D y pruebe la maduración de la expresión genética de marcadores funcionales del timo como FOXN1, ligandos Notch tipo Delta y AIRE.
- Caracterizar a nivel molecular TEC derivados in vitro en comparación con tejidos tímicos fetales mediante RNASeq y ATASeq para estudiar la regulación transcripcional y la apertura y organización de la cromatina.
- Definir y corregir los defectos intrínsecos de las células en la ontogenia 22q11 TEC e identificar posibles fármacos/vías (p. ej., vitamina B12, ácido retinoide) que podrían compensar los defectos tímicos en 22q11DS
- Pruebe la trasplantabilidad y la eficacia de los organidos tímicos in vivo en ratones atímicos desnudos y evalúe la maduración de las células T y la reconstitución del repertorio de TCR tras el cotrasplante de células madre hematopoyéticas.
- Comprensión de la sostenibilidad y organización estructural del organoide tímico in vivo mediante la evaluación del crecimiento, compartimentación, maduración y vascularización de los trasplantes.
Declaración de beneficio para California:
Nuestro objetivo es desarrollar un producto terapéutico diseñado para tratar a niños con SD22q11 e inmunodeficiencia grave (DiGeorge completo) sin acceso a trasplante alogénico de timo y con necesidad urgente de terapias alternativas. Estos niños, si no reciben tratamiento, tienen una esperanza de vida de sólo dos años. Nuestra investigación beneficiará al estado de California y a sus ciudadanos al avanzar significativamente en la terapia médica y las opciones para la comunidad.
