Anticuerpo biespecífico recombinante dirigido a células madre cancerosas para el tratamiento del glioblastoma
Detalles de la concesión de la subvención
Tipo de subvención:
Conceder número:
DR2-05373
Investigador(es):
Enfoque de la enfermedad:
Valor del premio:
$109,750
Estatus
Cerrado
Informe de progreso
Período de información:
Los estudiantes de Year 1
Detalles de la solicitud de subvención
Titulo de la aplicación:
Anticuerpo biespecífico recombinante dirigido a células madre cancerosas para el tratamiento del glioblastoma
Resumen público:
El glioblastoma multiforme es el tipo de tumor cerebral más prevalente y agresivo, y devastador para cualquier paciente que tenga la mala suerte de recibir su diagnóstico. Como el estado más poblado del país, a más californianos se les diagnostica glioblastoma multiforme que a cualquier otro estado. Durante los últimos 20 años, la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia se han utilizado con resultados frustrantes. Hoy en día, incluso con los tratamientos más avanzados disponibles, las tasas de supervivencia promedian sólo 14 a 15 meses.
Nuestra investigación propuesta se centra en una nueva teoría de que las células tumorales cerebrales son iniciadas y mantenidas por una pequeña fracción de células con propiedades similares a las de las células madre. Esta hipótesis de las “células madre cancerosas” afirma que si este pequeño subconjunto de células madre cancerosas pudiera eliminarse, el tumor dejaría de crecer. Las células madre cancerosas del glioblastoma se han identificado utilizando CD133, un marcador bien conocido para aislar células madre neurales normales. El hecho de que CD133 esté presente en células madre normales significa que atacar únicamente esta molécula sería potencialmente peligroso. Para mejorar la focalización, razonamos que una alteración específica del cáncer encontrada en el glioblastoma podría usarse como un marcador potencial para las células madre cancerosas. EGFRvIII es una variante específica del receptor de EGF normal y se encuentra ampliamente en el glioblastoma, pero rara vez está presente en tejidos normales. Ahora hemos demostrado que las células tumorales que expresan tanto CD133 como EGFRvIII tienen la mayor cantidad de propiedades de células madre cancerosas, más que las células que tienen CD133 o EGFRvIII solos. Luego desarrollamos un anticuerpo "biespecífico" que reconoce simultáneamente ambos marcadores y hemos demostrado que este biespecífico mata selectivamente las células cancerosas en los tumores de glioblastoma que expresan tanto CD133 como EGFRvIII. Sin embargo, el biespecífico no mató las células madre normales. Estos resultados son muy prometedores y sugieren que se puede probar el biespecífico como tratamiento para el glioblastoma.
Para trasladar esto a los pacientes, produciremos grandes cantidades de biespecífico y realizaremos pruebas rigurosas para garantizar que sea uniforme y tenga las propiedades requeridas. También determinaremos que es seguro mediante una combinación de estudios celulares y en animales. Se realizará una planificación exhaustiva para determinar el formato correcto del ensayo clínico para probar esta molécula. Una vez que se certifiquen las propiedades del biespecífico y se finalicen los planes para el ensayo clínico, enviaremos el medicamento a la FDA para una solicitud de nuevo medicamento en investigación. Una vez aprobado por la FDA, podremos seguir adelante con las pruebas de este compuesto en pacientes con glioblastoma. Estamos especialmente entusiasmados con el biespecífico, ya que podría servir como paradigma para una nueva clase de fármacos dirigidos específicamente a las células madre cancerosas.
Nuestra investigación propuesta se centra en una nueva teoría de que las células tumorales cerebrales son iniciadas y mantenidas por una pequeña fracción de células con propiedades similares a las de las células madre. Esta hipótesis de las “células madre cancerosas” afirma que si este pequeño subconjunto de células madre cancerosas pudiera eliminarse, el tumor dejaría de crecer. Las células madre cancerosas del glioblastoma se han identificado utilizando CD133, un marcador bien conocido para aislar células madre neurales normales. El hecho de que CD133 esté presente en células madre normales significa que atacar únicamente esta molécula sería potencialmente peligroso. Para mejorar la focalización, razonamos que una alteración específica del cáncer encontrada en el glioblastoma podría usarse como un marcador potencial para las células madre cancerosas. EGFRvIII es una variante específica del receptor de EGF normal y se encuentra ampliamente en el glioblastoma, pero rara vez está presente en tejidos normales. Ahora hemos demostrado que las células tumorales que expresan tanto CD133 como EGFRvIII tienen la mayor cantidad de propiedades de células madre cancerosas, más que las células que tienen CD133 o EGFRvIII solos. Luego desarrollamos un anticuerpo "biespecífico" que reconoce simultáneamente ambos marcadores y hemos demostrado que este biespecífico mata selectivamente las células cancerosas en los tumores de glioblastoma que expresan tanto CD133 como EGFRvIII. Sin embargo, el biespecífico no mató las células madre normales. Estos resultados son muy prometedores y sugieren que se puede probar el biespecífico como tratamiento para el glioblastoma.
Para trasladar esto a los pacientes, produciremos grandes cantidades de biespecífico y realizaremos pruebas rigurosas para garantizar que sea uniforme y tenga las propiedades requeridas. También determinaremos que es seguro mediante una combinación de estudios celulares y en animales. Se realizará una planificación exhaustiva para determinar el formato correcto del ensayo clínico para probar esta molécula. Una vez que se certifiquen las propiedades del biespecífico y se finalicen los planes para el ensayo clínico, enviaremos el medicamento a la FDA para una solicitud de nuevo medicamento en investigación. Una vez aprobado por la FDA, podremos seguir adelante con las pruebas de este compuesto en pacientes con glioblastoma. Estamos especialmente entusiasmados con el biespecífico, ya que podría servir como paradigma para una nueva clase de fármacos dirigidos específicamente a las células madre cancerosas.
Declaración de beneficio para California:
El glioblastoma es un diagnóstico devastador. La forma más común y maligna de cáncer cerebral, los tratamientos más agresivos actualmente disponibles producen una supervivencia promedio de sólo 14 a 15 meses. Como el estado más poblado de la nación, cada año se diagnostica glioblastoma a más californianos que cualquier otro estado, con el consiguiente costo económico significativo para el estado, así como también un costo emocional. Como líder en investigación biomédica de vanguardia, California, a través del CIRM, ha reconocido la necesidad insatisfecha de proporcionar una hoja de ruta para la traducción de la investigación con células madre a aplicaciones clínicas. A través de CIRM existe una oportunidad incomparable de fomentar descubrimientos claramente definidos que no solo beneficiarán a los californianos con glioblastomas, sino potencialmente a aquellos con muchos otros cánceres y, en última instancia, a todos los californianos, a través de ciudadanos más sanos, mayores oportunidades de empleo y menores cargas económicas. Anteriormente hemos demostrado que dos marcadores de células madre cancerosas, CD133 y EGFRvIII, están estrechamente asociados en los tumores de glioblastoma. Creamos un anticuerpo biespecífico recombinante (BsAb) dirigido selectivamente a CD133 y EGFRvIII. Este anticuerpo mata selectivamente las células tumorales de glioblastoma, pero no las células sanas. Cuando se inyectaron células de glioblastoma pretratadas con BsAb en ratones, la formación de tumores se redujo significativamente, lo que sugiere fuertemente que apuntar a la población de células madre cancerosas EGFRvIII/CD133 puede inhibir la formación de glioblastoma. El objetivo clave de nuestro proyecto es identificar métodos eficientes y de alto rendimiento para la producción de BsAb, identificar una dosis efectiva y una ruta de administración para el tratamiento de tumores cerebrales y evaluar cualquier efecto potencial sobre las células/tejidos que expresan CD133. Nuestro objetivo es preparar el BsAb para el desarrollo de nuevos fármacos en investigación. Los californianos se beneficiarán de este proyecto de investigación de varias maneras importantes. 1) Lo más importante es que esta investigación promete ampliar drásticamente las tasas de supervivencia a largo plazo de los californianos con glioblastomas, con aplicaciones potenciales a muchos otros cánceres humanos. 2) La investigación se llevará a cabo en California con beneficio directo para la economía de California mediante la contratación de empleados y la compra de suministros y reactivos. 3) Una vez finalizado con éxito el proyecto propuesto, un ensayo clínico será el siguiente paso directo, lo que requerirá empleados adicionales junto con los gastos asociados. 4) Si los BsAb terapéuticos generados se comercializan, las ganancias derivadas de la producción de los BsAb por la póliza CIRM darán como resultado tratamientos mejorados para los pacientes asegurados y tratamientos de menor costo para los no asegurados, beneficiando así en última instancia a todos los californianos. 5) Finalmente, financiar esta investigación ayudará a crear conciencia sobre la prominencia de California como líder nacional e internacional en la investigación de células madre con el potencial de beneficiar a los pacientes con glioblastoma en todo el mundo.
Publicaciones
- Ciencia Transl Med (2021): La mejora del procesamiento proteasomal mejora la supervivencia de una vacuna peptídica utilizada para tratar el glioblastoma. (PubMed: 34135109)
