Las leucemias son cánceres de las células sanguíneas que causan enfermedades graves y la muerte en niños y adultos. Incluso los pacientes que se curan con éxito de su enfermedad a menudo sufren los efectos nocivos para la salud a largo plazo de su tratamiento curativo. Por tanto, se necesitan tratamientos más específicos, menos tóxicos y más eficaces. Nuestros estudios se centran en los defectos y mecanismos que inducen la leucemia al alterar los controles de crecimiento normales que regulan las células madre formadoras de sangre. Utilizando un enfoque de genómica comparada, hemos identificado genes que se expresan diferencialmente en células madre de leucemia. Estos genes han sido el foco de nuestros estudios para establecer mejores biomarcadores y objetivos de tratamiento. Un gen candidato codifica una enzima con un papel causal no canónico y previamente desconocido en un subtipo genético específico de leucemia causada por anomalías del oncogén MLL. Para caracterizar sus contribuciones moleculares, estamos identificando y caracterizando proteínas asociadas que pueden ayudar e interactuar con la enzima en su función oncogénica. Se han identificado socios de interacción candidatos mediante técnicas proteómicas y se están investigando sus posibles funciones mecanísticas en las funciones de las células madre de la leucemia. Otro candidato prometedor que identificamos en el enfoque de expresión génica comparativa codifica una proteína de la superficie celular que se expresa preferentemente en células madre de leucemia. Hemos explotado esta proteína de la superficie celular como marcador para aislar la rara población de células en leucemias humanas con propiedades de células madre. Este enfoque técnico ha dado como resultado el aislamiento de poblaciones de células madre de leucemia que están más enriquecidas que las obtenidas mediante técnicas anteriores. La subpoblación altamente enriquecida de células madre de leucemia se ha utilizado para elaborar perfiles comparativos de expresión genética para definir un conjunto de datos de genes que se expresan diferencialmente entre poblaciones altamente coincidentes de células de leucemia que están enriquecidas o agotadas en células madre de leucemia. El análisis bioinformático del conjunto de datos ha sugerido además procesos celulares específicos y factores reguladores de la transcripción que distinguen las células madre de la leucemia humana causadas por anomalías del oncogén MLL. Estos factores recientemente identificados se estudiarán mediante ensayos in vitro e in vivo para determinar sus contribuciones específicas a la función de las células madre de la leucemia y a la patogénesis de la leucemia. La caracterización continua de controles de crecimiento cruciales que fallan en las células madre sanguíneas y causan leucemia identificará nuevos objetivos farmacológicos para tratamientos más eficaces y menos tóxicos contra estas enfermedades devastadoras y potencialmente mortales.
Período de información:
Los estudiantes de Year 2
Las leucemias son cánceres de las células sanguíneas que causan enfermedades graves y la muerte en niños y adultos. Incluso los pacientes que se curan con éxito de su enfermedad a menudo sufren efectos adversos a largo plazo para la salud debido a su tratamiento curativo. Por tanto, se necesitan tratamientos más específicos, menos tóxicos y más eficaces. Nuestros estudios se centran en los defectos y mecanismos que inducen la leucemia al alterar los controles de crecimiento normales que regulan las células madre formadoras de sangre. Utilizando un enfoque de genómica comparada, hemos identificado genes que se expresan diferencialmente en células madre de leucemia. Estos genes han sido el foco de nuestros estudios para establecer mejores biomarcadores y objetivos de tratamiento. Un gen candidato codifica una enzima con un papel causal no canónico y previamente desconocido en un subtipo genético específico de leucemia inducida por anomalías del oncogén MLL. Para caracterizar sus contribuciones moleculares, hemos identificado proteínas asociadas que pueden ayudar e interactuar con la enzima en su función oncogénica. Se están investigando los posibles socios candidatos por sus posibles funciones mecanísticas en las funciones de las células madre de la leucemia. Otro candidato prometedor identificado en nuestro enfoque comparativo de expresión génica codifica una proteína de la superficie celular que se expresa preferentemente en células madre de leucemia. Hemos utilizado esta proteína de la superficie celular como marcador para aislar la rara población de células en leucemias humanas con propiedades de células madre. Este enfoque técnico ha dado como resultado el aislamiento de poblaciones de células madre de leucemia que están más enriquecidas que las obtenidas mediante técnicas anteriores. La subpoblación altamente enriquecida de células madre de leucemia se ha utilizado para elaborar perfiles comparativos de expresión genética para identificar genes que se expresan diferencialmente entre poblaciones altamente compatibles de células de leucemia que están enriquecidas o agotadas en células madre de leucemia. El análisis bioinformático del conjunto de datos ha identificado importantes diferencias en el ciclo celular que distinguen las células madre de la leucemia humana inducidas por anomalías del oncogén MLL. Las características distintivas del ciclo celular de las células se han confirmado en ensayos funcionales por sus contribuciones específicas a la función de las células madre de la leucemia y a la patogénesis de la leucemia. Estos estudios son los primeros en vincular mecánicamente una proteína de la superficie celular con la regulación de la autorrenovación, un atributo clave de las células madre de la leucemia. La caracterización continua de los controladores de crecimiento cruciales que fallan en las células madre sanguíneas y causan leucemia identificará nuevos objetivos farmacológicos para tratamientos más eficaces y menos tóxicos contra estas enfermedades devastadoras y potencialmente mortales.
Período de información:
Año 3/NCE
Las leucemias son cánceres de las células sanguíneas que causan enfermedades graves y la muerte en niños y adultos. Incluso los pacientes que se curan con éxito de su enfermedad a menudo sufren efectos adversos a largo plazo para la salud debido a su tratamiento curativo. Por tanto, se necesitan tratamientos más específicos, menos tóxicos y más eficaces. Nuestros estudios se centran en los defectos y mecanismos que inducen la leucemia al alterar los controles de crecimiento normales que regulan las células madre formadoras de sangre. Utilizando un enfoque de genómica comparada, identificamos genes que se expresan diferencialmente en células madre de leucemia. Estos genes han sido el foco de nuestros estudios para establecer mejores biomarcadores y objetivos de tratamiento. Un candidato prometedor identificado en nuestro enfoque comparativo de expresión génica codifica una proteína de la superficie celular que se expresa preferentemente en células madre de leucemia. Utilizamos esta proteína de la superficie celular como marcador para aislar la rara población de células en leucemias humanas con propiedades de células madre. Este enfoque técnico dio como resultado el aislamiento de poblaciones de células madre de leucemia que están más enriquecidas que las obtenidas mediante técnicas anteriores. La subpoblación altamente enriquecida de células madre de leucemia se utilizó para realizar perfiles comparativos de expresión genética para identificar genes que se expresan diferencialmente entre poblaciones altamente compatibles de células leucémicas que están enriquecidas o agotadas en células madre de leucemia. El análisis bioinformático del conjunto de datos identificó importantes diferencias en el ciclo celular que distinguen las células madre de la leucemia humana inducidas por anomalías del oncogén MLL. Las características distintivas del ciclo celular de las células se confirmaron en ensayos funcionales por sus contribuciones específicas a la función de las células madre de la leucemia y a la patogénesis de la leucemia. Estos estudios son los primeros en vincular mecánicamente una proteína de la superficie celular con la regulación de la autorrenovación, un atributo clave de las células madre de la leucemia. La caracterización de los controladores de crecimiento cruciales que fallan en las células madre sanguíneas y causan leucemia sugiere nuevos objetivos farmacológicos para tratamientos más eficaces y menos tóxicos contra estas enfermedades devastadoras y potencialmente mortales.
Detalles de la solicitud de subvención
Titulo de la aplicación:
Regulación de la autorregeneración por la vía de las prostaglandinas en células madre hematopoyéticas y leucémicas
Resumen público:
Las leucemias son cánceres de las células sanguíneas que resultan de la corrupción de los controles normales que regulan las células madre formadoras de sangre. Son causas graves de enfermedad y muerte, y son particularmente devastadoras en niños y ancianos. A pesar de los avances sustanciales en el tratamiento de la leucemia, una proporción significativa de casos no responden a la terapia actual. Dado que los regímenes de quimioterapia más agresivos proporcionan sólo mejoras marginales en la eficacia terapéutica, hemos llegado a un punto de rendimiento decreciente con los medicamentos actualmente disponibles. Por tanto, existe una necesidad urgente de tratamientos más específicos, menos tóxicos y más eficaces. Para ello, nuestros estudios se centran en definir los defectos que corrompen los controles normales de crecimiento de las células madre sanguíneas. Los estudios propuestos se basan en nuestro descubrimiento de una enzima clave con un papel causal inesperado en la leucemia. Proponemos caracterizar aún más su función utilizando varios enfoques proteómicos y emplear un enfoque comparativo entre especies para identificar vías adicionales exclusivas de la función de las células madre del cáncer. La caracterización propuesta de controles de crecimiento cruciales que fallan en las células madre sanguíneas y causan leucemia identificará nuevos objetivos farmacológicos para tratamientos más eficaces y menos tóxicos contra estas enfermedades devastadoras y potencialmente mortales.
Declaración de beneficio para California:
Las leucemias son cánceres de las células sanguíneas que causan enfermedades graves y la muerte en niños y adultos. Resultan de la corrupción de los controles normales que regulan las células madre formadoras de sangre. A pesar de muchos intentos de mejorar los tratamientos con nuevas combinaciones de fármacos, este enfoque ha llegado a un punto de rendimiento decreciente, ya que las quimioterapias intensificadas contribuyen sólo a una mejora marginal en los resultados y se asocian con una toxicidad creciente. La caracterización propuesta de controles de crecimiento cruciales que fallan en las células madre sanguíneas y causan leucemia identificará nuevos objetivos farmacológicos para tratamientos más eficaces y menos tóxicos contra estas enfermedades devastadoras y potencialmente mortales.
