Desarrollo preclínico de la terapia de corrección genética de células madre hematopoyéticas para SCID-X1
Detalles de la concesión de la subvención
Tipo de subvención:
Conceder número:
PC1-08111
Investigador(es):
Enfoque de la enfermedad:
Uso de células madre humanas:
Valor del premio:
$874,877
Estatus
Cerrado
Informe de progreso
Período de información:
Los estudiantes de Year 1
Detalles de la solicitud de subvención
Titulo de la aplicación:
Desarrollo preclínico de la terapia de corrección genética de células madre hematopoyéticas para SCID-X1
Resumen público:
La inmunodeficiencia combinada grave causada por mutaciones en el gen IL2RG del cromosoma X (SCID-X1 o "enfermedad del niño burbuja") es una enfermedad genética devastadora que provoca que los niños no puedan formar un sistema inmunológico. Si están expuestos al medio ambiente aunque sea por un período corto de tiempo, pueden contraer infecciones que un sistema inmunológico normal eliminaría sin problemas pero que, en cambio, pueden ser letales. Mientras que en el pasado el único tratamiento para esta enfermedad era mantener a los niños protegidos del medio ambiente aislándolos en una burbuja, de ahí su nombre coloquial, ahora tratamos SCID-X1 con un alotrasplante de médula ósea (alo-BMT). En el alo-BMT, el sistema inmunológico defectuoso del paciente es reemplazado por el sistema inmunológico funcional del donante. Allo-BMT ahora salva la vida del 70 al 95% de los pacientes, dependiendo de dónde proviene el sistema inmunológico del donante y qué tan enfermo estaba el paciente antes de recibir el trasplante. Sin embargo, siguen existiendo limitaciones importantes para el alo-BMT. Estos incluyen que en algunos pacientes el nuevo sistema inmunológico todavía no es tan bueno como un sistema inmunológico normal, lo que mantiene al paciente en riesgo de infecciones letales, y la toxicidad del nuevo sistema inmunológico provoca una reacción en la que el sistema inmunológico del donante ve al paciente. como "extraño" y ataca los tejidos que causan la enfermedad de injerto contra huésped. Sin embargo, en pacientes raros, una sola célula madre o progenitora que da lugar al sistema inmunológico tendrá una mutación espontánea que revierte la secuencia de ADN que causa la enfermedad a una secuencia que no causa la enfermedad, corrigiendo así el gen. El objetivo de este programa es desarrollar un procedimiento de corrección genética específico que podría aplicarse a casi todos los pacientes con SCID-X1 en lugar de que ocurra naturalmente en unos pocos afortunados extremadamente raros.
Para ello hemos desarrollado un sistema en el que realizamos una ruptura específica en el gen IL2RG. Esta rotura activa a la célula para reparar la rotura y podemos aprovechar que la célula repara la rotura para insertar una buena copia del gen en el sitio de la rotura. De esta manera, utilizamos la propia maquinaria de reparación de la célula para reparar el gen. Hemos demostrado que podemos reparar genes en células madre y progenitoras sanguíneas humanas de cualquier persona y crear células corregidas, miles de células madre y progenitoras corregidas en lugar de una sola célula que rara vez ocurre de forma natural. Hemos demostrado que estas células modificadas pueden crear células sanguíneas, incluidas células inmunitarias. El objetivo de este proyecto específico es mejorar aún más el sistema de corrección genética optimizando los diferentes componentes, para garantizar que el sistema de corrección genética sea seguro y no cause efectos nocivos en las células madre sanguíneas y progenitoras, para escalar el proceso a un tamaño que sería necesario para tratar a un paciente y realizar las tareas regulatorias necesarias para llevar a los pacientes lo que sería el primer enfoque de corrección genética en humanos.
Para ello hemos desarrollado un sistema en el que realizamos una ruptura específica en el gen IL2RG. Esta rotura activa a la célula para reparar la rotura y podemos aprovechar que la célula repara la rotura para insertar una buena copia del gen en el sitio de la rotura. De esta manera, utilizamos la propia maquinaria de reparación de la célula para reparar el gen. Hemos demostrado que podemos reparar genes en células madre y progenitoras sanguíneas humanas de cualquier persona y crear células corregidas, miles de células madre y progenitoras corregidas en lugar de una sola célula que rara vez ocurre de forma natural. Hemos demostrado que estas células modificadas pueden crear células sanguíneas, incluidas células inmunitarias. El objetivo de este proyecto específico es mejorar aún más el sistema de corrección genética optimizando los diferentes componentes, para garantizar que el sistema de corrección genética sea seguro y no cause efectos nocivos en las células madre sanguíneas y progenitoras, para escalar el proceso a un tamaño que sería necesario para tratar a un paciente y realizar las tareas regulatorias necesarias para llevar a los pacientes lo que sería el primer enfoque de corrección genética en humanos.
Declaración de beneficio para California:
SCID-X1 es una enfermedad rara que afecta sólo a un puñado de pacientes en el estado de California cada año. Por lo tanto, encontrar una cura genética basada en la corrección genética podría no parecer de gran beneficio para el estado de California o sus ciudadanos. Esta sería una impresión errónea por varias razones. Para el puñado de pacientes y familias afectados que se ven afectados cada año, lidiar con la enfermedad será uno de los eventos de vida más desafiantes que jamás enfrentarán y encontrar una cura de corrección genética sería un enorme beneficio que les cambiaría la vida. Además, su importancia supera con creces su incidencia debido a su notoriedad como la "enfermedad del niño burbuja" y al reconocimiento de que es una enfermedad genética fundamental como prueba de concepto. Es decir, si uno puede descubrir cómo corregir genéticamente las células madre para curar SCID-X1, entonces eso proporciona la base para una estrategia para corregir genéticamente las células madre que causan una multitud de otras enfermedades genéticas. Es decir, se iniciará un proceso de corrección genética para todos los niños con enfermedades genéticas en California. Como resumió sucintamente el jefe de investigación y desarrollo de una gran compañía farmacéutica internacional: "Con uno se obtienen cien". Si bien los beneficios médicos de curar primero SCID-X1 y luego curar otras enfermedades genéticas son claros, las ramificaciones financieras de convertir enfermedades genéticas crónicas de por vida que cuestan directamente a la sociedad a veces millones de dólares por paciente durante toda la vida e indirectamente le cuestan a la sociedad aún más en enfermedades agudas que se pueden curar con un solo procedimiento son enormes. Finalmente, California atrae a los mejores y más brillantes de todo el mundo porque es conocida como un lugar donde se realizan y apoyan descubrimientos transformadores, innovadores e impactantes. Cuando tengamos éxito con este enfoque definitivo e innovador para curar una enfermedad genética, continuaremos reafirmando la importancia fundamental de California y sus ciudadanos para hacer del mundo un lugar mejor.
