Durante el último período del informe, logramos completar a tiempo los hitos 1 a 3 y el Estudio 1 del hito 5, como se esperaba. Específicamente, hemos establecido bancos de células maestros y de trabajo de nuestras células madre derivadas de la placenta (PMSC) utilizando protocolos y reactivos que cumplen con las buenas prácticas de fabricación actuales. También hemos demostrado que las PMSC expresan marcadores comunes de células madre y son cariotípicamente normales. Las células madre han sido evaluadas para garantizar la pureza, la viabilidad y el perfil de secreción de citocinas. También hemos pasado con éxito de un vehículo de matriz extracelular de grado de investigación a un vehículo de grado clínico aprobado por la FDA. Se ha demostrado que las células madre aplicadas conservan tanto su potencia como su estabilidad en el nuevo vehículo. Hemos determinado el número total de PMSC que se pueden sembrar en el vehículo aprobado por la FDA y hemos demostrado que las células secretan cantidades más que suficientes de factores de crecimiento neuroprotectores en este vehículo. Finalmente, se desarrolló un ensayo que demuestra la capacidad neuroprotectora de las células en el vehículo aprobado por la FDA utilizando una línea celular neuronal dañada cultivada. El producto combinado de vehículo de grado clínico sembrado con células madre placentarias se utilizó luego para reparar el modelo establecido de espina bífida en feto de cordero con excelentes resultados hasta el momento. Hasta la fecha, de los fetos de cordero reparados con el producto combinado, 5 de 8 pudieron caminar al nacer, lo que concuerda con nuestros hallazgos preclínicos en el producto celular de grado de investigación. El análisis histopatológico de la médula espinal muestra nuevamente la preservación de neuronas grandes en corderos reparados con el producto combinado en comparación con controles sin células madre. Actualmente se están realizando estudios de optimización de dosis en un modelo de roedor de espina bífida inducida químicamente. Una vez completado, también se realizarán más estudios de optimización de dosis y eficacia en el modelo animal grande. Anticipamos que los dos últimos hitos se completarán dentro del plazo del estudio para que el proyecto esté listo para IND.

Detalles de la solicitud de subvención

Titulo de la aplicación:

Células madre placentarias para el tratamiento intraútero de la espina bífida

Resumen público:

El mielomeningocele, también conocido como espina bífida, es un defecto devastador y costoso que causa parálisis de por vida, así como incontinencia intestinal y vesical en los recién nacidos. Es uno de los defectos congénitos más comunes en todo el mundo; en Estados Unidos nacen cuatro niños con espina bífida cada día. La espina bífida afecta el desarrollo físico, educativo, social y psicológico de estos niños. La mayoría de los pacientes requieren múltiples cirugías y hospitalizaciones a lo largo de su vida. Los médicos ahora pueden diagnosticar esta enfermedad durante el embarazo y las nuevas técnicas quirúrgicas fetales permiten a los cirujanos operar con seguridad a estos niños en el útero. Esta cirugía fetal única se estudió en el galardonado Estudio de Gestión del Mielomeningocele (MOMS). El ensayo MOMS demostró, por primera vez, que la parálisis asociada con la espina bífida podría mejorarse. Los niños tratados en el útero tenían más probabilidades de caminar de forma independiente que los que fueron reparados después del nacimiento. Sin embargo, las mejoras observadas no fueron perfectas y la mayoría de los niños tratados con cirugía fetal todavía tenían algún nivel de parálisis o debilidad en las extremidades inferiores.

Nuestra investigación se ha basado en el éxito del ensayo MOMS para abordar los déficits residuales observados en los niños incluso después del tratamiento con cirugía fetal. Hemos desarrollado una terapia basada en células madre placentarias que se puede aplicar en el momento de la reparación fetal para revertir el daño de la médula espinal. Después de seis años de investigación de laboratorio sobre diferentes tipos de células madre y la mejor manera de administrar un tratamiento basado en células madre en el útero, hemos descubierto una terapia con células madre placentarias que cura la espina bífida en el modelo animal. Los animales tratados con estas células pueden recuperarse por completo y pueden caminar normalmente sin ninguna evidencia de parálisis de las extremidades inferiores. Estos sorprendentes resultados requieren pruebas adicionales y la aprobación de la FDA antes de que la terapia pueda usarse en humanos. Con esta propuesta, optimizaremos este producto de células madre, validaremos su efectividad, determinaremos la dosis óptima y confirmaremos su seguridad preliminar para trasladar este nuevo tratamiento a ensayos clínicos. La terapia con células madre para la espina bífida podría curar esta devastadora enfermedad, aliviando una enorme carga para los niños, las familias y la sociedad.

Declaración de beneficio para California:

La espina bífida es uno de los defectos congénitos más comunes, costosos e incapacitantes. En los Estados Unidos, cuatro niños por día nacen con esta devastadora enfermedad. En California, la incidencia estatal de espina bífida en cinco años fue de 5 casos por 6.8 nacidos vivos entre 10,000 y 1999, cifra significativamente superior al objetivo de Healthy People 2003 de 2010 por 3 nacimientos. Además, la espina bífida afecta desproporcionadamente a los estadounidenses de ascendencia hispana y latina, que representan el 10,000% de la población de California. Dada la incidencia desproporcionadamente alta de niños nacidos con espina bífida en California y la discapacidad de por vida que viven estos niños, la espina bífida es una carga económica sustancial para el estado. El costo total promedio estimado de por vida para California es de aproximadamente $37.6 por cada niño nacido con espina bífida. Sin embargo, para muchos niños, el costo puede ser de varios millones de dólares debido a la repetición de procedimientos quirúrgicos, hospitalizaciones frecuentes y la necesidad de rehabilitación física y cognitiva continua. Además de los costos médicos directos asociados con la espina bífida, los costos indirectos incluyen: dolor y sufrimiento, costo del cuidado infantil especializado y la pérdida de ingresos potenciales de los cuidadores no remunerados, que agravan el impacto que la enfermedad tiene en la economía de California. Actualmente no existe cura para la espina bífida y se necesitan urgentemente intervenciones que mitiguen las consecuencias negativas de la enfermedad (parálisis de la parte inferior del cuerpo, incontinencia intestinal y vesical). Por primera vez, el galardonado Estudio sobre el Manejo del Mielomeningocele (MOMS) brindó la esperanza de una mejor opción de tratamiento. El ensayo MOMS fue un ensayo controlado aleatorio multicéntrico que demostró que la parálisis asociada con la espina bífida podría mejorar mediante la reparación quirúrgica del defecto antes del nacimiento. Esta promesa de intervención fetal para la espina bífida se basó en la hipótesis de que el tratamiento temprano en el útero tendría el potencial de corregir el defecto antes de que ocurriera daño permanente a la médula espinal. Si bien el ensayo MOMS demostró una mejora en la parálisis de las extremidades inferiores de los pacientes sometidos a reparación in útero en comparación con la reparación posnatal, estas mejoras no fueron universales para todos los niños. Esta propuesta presenta una terapia innovadora basada en células madre placentarias para aumentar la reparación fetal y mejorar aún más y posiblemente curar los devastadores y costosos déficits neurológicos de la espina bífida. Una cura para la espina bífida aliviaría a las familias y a la sociedad de California del tremendo costo emocional y económico de esta enfermedad debilitante, y cambiaría la vida de futuros niños afectados por espina bífida.

Publicaciones

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