Un estudio de fase I de células T madre/de memoria diseñadas con receptores de antígenos quiméricos para el tratamiento de metástasis cerebrales positivas para HER2

Se necesitan mejores tratamientos para los tumores que se han propagado al cerebro y al revestimiento de la médula espinal (leptomeninges). Un enfoque consiste en entrenar al sistema inmunitario del paciente con cáncer para que ataque las células cancerosas. Los linfocitos T son un tipo de célula inmunitaria del cuerpo que combate las infecciones, pero también se pueden modificar en el laboratorio para que tengan la capacidad de combatir el cáncer. Una forma de lograrlo es insertar un gen en los linfocitos T que provoca el crecimiento de un receptor, llamado receptor de antígeno quimérico (CAR), en ellos. Nuestro grupo diseñó un CAR para reconocer la proteína HER2 presente en algunos pacientes con cáncer, más comúnmente en pacientes con cáncer de mama. Cuando un linfocitos T CAR entra en contacto con una célula tumoral que tiene HER2 en su superficie, el CAR se une a la proteína HER2, activando al linfocitos T tanto para destruir la célula cancerosa como para enviar señales a otros linfocitos T de la zona para que ayuden.

Realizamos un estudio de fase 1 con células T CAR dirigidas a HER2, administradas en el cerebro, donde fluye el líquido cefalorraquídeo (LCR) (en el ventrículo lateral), de personas con cáncer de mama HER2 positivo que se había propagado al cerebro o las leptomeninges. Tras recolectar las células T y modificarlas para que contuvieran un CAR, las células T CAR se administraron una vez por semana en el LCR de las participantes mediante un catéter colocado quirúrgicamente en el ventrículo lateral. Se evaluaron diferentes dosis de células T CAR. Algunas participantes también recibieron quimioterapia (también llamada linfodepleción) por vía intravenosa antes de iniciar el tratamiento con células T CAR. El objetivo de la linfodepleción es prolongar la vida de las células T CAR en el organismo.

Veintitrés pacientes que habían recibido múltiples terapias previas fueron tratados en este estudio. Dosis de hasta 100 millones de células T CAR fueron tolerables. Los efectos secundarios más comunes de las células T CAR fueron dolores de cabeza, fiebre, náuseas/vómitos, fatiga, dolores corporales y algo de confusión. Típicamente, estos efectos secundarios se resolvieron dentro de las 48 horas posteriores a la administración de la dosis de células T CAR. No hubo efectos secundarios inesperados de la quimioterapia (flucitosina y ciclofosfamida) utilizada para la linfodepleción. Se observó cierta estabilización de la enfermedad. No está claro si agregar linfodepleción antes de administrar células T CAR directamente en el cerebro es beneficioso. La evidencia de la actividad biológica de las células T CAR incluye un aumento de citocinas (proteínas producidas por las células T para cambiar el microambiente y facilitar la eliminación de células tumorales) en el LCR, la expansión/proliferación de células T CAR en el LCR, así como la reducción de células tumorales circulantes en el LCR de algunos pacientes en el ensayo. Si bien este ensayo clínico temprano mostró una seguridad y bioactividad prometedoras de la terapia, estamos modificando activamente esta terapia para mejorar las respuestas terapéuticas en los pacientes para futuras pruebas clínicas.