En los últimos años, ha quedado cada vez más claro que el cáncer es una enfermedad diversa en la que los tratamientos deben individualizarse. Sólo en el último año, 8 nuevos medicamentos han recibido la aprobación de la FDA para tratar cánceres que van desde los que se originan en la médula ósea (linfoma o mieloma) hasta tumores “sólidos” (por ejemplo, cáncer de mama o de pulmón). La mayor parte del desarrollo de nuevos fármacos se centra en identificar subgrupos que tienen más probabilidades de responder y, por tanto, obtener beneficios de estos nuevos agentes. En esta línea, el atractivo de atacar a la célula madre cancerosa se ha convertido en una prioridad. El modelo de células madre cancerosas sugiere que existe una clase de células que son los principales impulsores del crecimiento tumoral y que son resistentes a los tratamientos estándar. Este modelo incluso implica que los tumores pueden alcanzar resistencia mediante decisiones sobre el destino celular en las que algunas células tumorales mueren mediante tratamientos, lo que hace que la relevancia del desarrollo de nuevos fármacos sea aún más crítica. En nuestra propuesta, estamos realizando el primer ensayo clínico de fase I en humanos de un inhibidor mitótico de primera clase. El objetivo es una serina/treonina quinasa que se seleccionó originalmente porque el bloqueo de este objetivo afecta tanto a las líneas celulares tumorales como a las células iniciadoras de tumores (TIC). Pero, en comparación con la quimioterapia, parece disminuir más la población de células iniciadoras de tumores en muchos modelos de cáncer. Hemos podido identificar aquellos modelos preclínicos que predecirán qué cánceres son sensibles y cuáles resistentes. El objetivo de nuestro ensayo de Fase I es determinar la dosis máxima tolerada, la dosis recomendada de Fase II y cualquier toxicidad limitante de la dosis. Caracterizaremos aún más los perfiles de seguridad, farmacocinéticos y farmacodinámicos junto con cualquier actividad antitumoral. En el último año, hemos inscrito a muchos pacientes y estamos empezando a desarrollar una idea de cómo funciona este fármaco y en qué cánceres puede tener mayor relevancia potencial. Una vez que se haya identificado la dosis máxima tolerada, se abrirá una cohorte de expansión de biomarcadores para determinar si los biomarcadores seleccionados adecuadamente están asociados con una respuesta predecible del paciente. Esto permitirá un enfoque racional para estudiar estudios de agente único y combinados y nos brindará la oportunidad de facilitar un plan de desarrollo clínico específico.

Período de información:

Los estudiantes de Year 2

En los últimos años, ha quedado cada vez más claro que el cáncer es una enfermedad diversa en la que los tratamientos deben individualizarse. En los últimos años, muchos medicamentos nuevos han recibido la aprobación de la FDA para tratar cánceres que van desde los que se originan en la médula ósea (linfoma o mieloma) hasta tumores “sólidos” (por ejemplo, cáncer de mama o de pulmón). La mayor parte del desarrollo de nuevos fármacos se centra en identificar subgrupos que tienen más probabilidades de responder y, por tanto, obtener beneficios de estos nuevos agentes. En esta línea, el atractivo de atacar a las células madre cancerosas se ha convertido en una prioridad para la comunidad científica. El modelo de células madre cancerosas sugiere que existe una clase de células que son los principales impulsores del crecimiento tumoral y que son resistentes a los tratamientos estándar. Este modelo incluso implica que los tumores pueden alcanzar resistencia mediante decisiones sobre el destino celular en las que algunas células tumorales mueren mediante tratamientos, lo que hace que la relevancia del desarrollo de nuevos fármacos sea aún más crítica. En nuestra propuesta, estamos realizando el primer ensayo clínico de fase I en humanos de un inhibidor mitótico de primera clase. El objetivo es una serina/treonina quinasa que se seleccionó originalmente porque el bloqueo de este objetivo afecta tanto a las líneas celulares tumorales como a las células iniciadoras de tumores (TIC). Pero, en comparación con la quimioterapia, parece disminuir más la población de células iniciadoras de tumores en muchos modelos de cáncer. Hemos podido identificar aquellos modelos preclínicos que predecirán qué cánceres son sensibles y cuáles resistentes. El objetivo de nuestro ensayo de Fase I es determinar la dosis máxima tolerada, la dosis recomendada de Fase II y cualquier toxicidad limitante de la dosis. Ahora estamos casi completando la primera parte de este ensayo clínico que caracteriza los perfiles de seguridad, farmacocinéticos y farmacodinámicos junto con cualquier actividad antitumoral. En el último año, hemos inscrito a muchos pacientes y estamos empezando a desarrollar una idea de cómo funciona este fármaco y en qué cánceres puede tener mayor relevancia potencial. Ahora que se ha identificado la dosis máxima tolerada, se abrirá una cohorte de expansión de biomarcadores para determinar si los biomarcadores seleccionados adecuadamente están asociados con una respuesta predecible del paciente. Esto permitirá un enfoque racional para estudiar estudios de agente único y combinados y nos brindará la oportunidad de facilitar un plan de desarrollo clínico específico.

Período de información:

Hito Operativo #1

En los últimos años, ha quedado cada vez más claro que el cáncer es una enfermedad diversa en la que los tratamientos deben individualizarse. Más recientemente, se ha reconocido cada vez más que si podemos identificar un grupo de células madre cancerosas y atacarlas, podremos tratar el cáncer de manera más agresiva. Esta hipótesis ha llevado a varias aprobaciones de la FDA para tratar cánceres hematológicos que se originan en la médula ósea (linfoma o mieloma), pero aún no se han aprobado terapias basadas en células madre cancerosas en tumores "sólidos" (por ejemplo, cáncer de mama o de pulmón). Por ello, la idea de atacar las células madre cancerosas en tumores sólidos se ha convertido en una prioridad para la comunidad científica. El modelo de células madre cancerosas sugiere que existe una clase de células que son los principales impulsores del crecimiento tumoral y que son resistentes a los tratamientos estándar. En nuestra propuesta, estamos realizando el primer ensayo clínico de fase 1 en humanos de un inhibidor mitótico de primera clase. El objetivo es una serina/treonina quinasa que se seleccionó originalmente porque el bloqueo de este objetivo afecta tanto a las líneas celulares tumorales como a las células iniciadoras de tumores (TIC). Pero, en comparación con la quimioterapia, parece disminuir más la población de células iniciadoras de tumores en muchos modelos de cáncer. El objetivo de nuestro ensayo de Fase 1 es determinar la dosis máxima tolerada, la dosis recomendada de Fase 2 y cualquier toxicidad limitante de la dosis. Ahora hemos completado la primera parte de este ensayo clínico que ha caracterizado los perfiles de seguridad, farmacocinética y farmacodinámica de este agente. Recientemente hemos abierto la fase de expansión de este ensayo que examina pacientes con cánceres seleccionados (cáncer de colon, cáncer de páncreas y ciertos tipos de cáncer de mama) y hemos comenzado a inscribirnos en este grupo. También estamos realizando análisis cuidadosos basados en biopsias genómicas que ayudarán a guiar el desarrollo clínico óptimo. Ahora que se ha identificado la dosis máxima tolerada, la cohorte de expansión de biomarcadores se ha convertido en la prioridad para determinar si los biomarcadores seleccionados adecuadamente están asociados con una respuesta predecible del paciente. Esto permitirá un enfoque racional para estudiar estudios de agente único y combinados y nos brindará la oportunidad de facilitar un plan de desarrollo clínico específico.

Período de información:

Hito Operativo #2

Período de información:

Hito operativo final n.º 3

Detalles de la solicitud de subvención

Titulo de la aplicación:

Un ensayo clínico de fase I de escalada y expansión de dosis en pacientes con tumores sólidos avanzados

Resumen público:

El cáncer es una causa importante de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. Muchos creen que el progreso en el desarrollo de fármacos no ha sido tan rápido como se habría predicho basándose en los importantes avances tecnológicos que han llevado a una mejor comprensión molecular de esta enfermedad. Existen numerosas explicaciones para el retraso en el éxito clínico de las nuevas terapias. Sin embargo, el trabajo realizado en la última década ha respaldado lo que se conoce como la hipótesis de las células madre del cáncer. Este modelo sugiere que existe una clase de células que son los principales impulsores del crecimiento tumoral y que son resistentes a los tratamientos estándar. En un modelo, las células madre cancerosas habitan en un “nicho” anatómico que impide la eficacia de los fármacos. Otro punto de vista es aquel en el que los tumores pueden lograr resistencia mediante decisiones sobre el destino celular en las que algunas células tumorales mueren mediante tratamientos, mientras que otras células evitan este destino eligiendo convertirse en células madre cancerosas. Se cree que estas células madre son capaces tanto de renovar las células madre cancerosas como de repoblar el tumor.
Nuestra propuesta tiene como objetivo realizar un ensayo clínico de fase I de un inhibidor mitótico primero en su clase. El objetivo es una serina/treonina quinasa que se seleccionó originalmente porque el bloqueo de este objetivo afecta tanto a las líneas celulares tumorales como a las células iniciadoras de tumores (TIC). Nuestros datos sugieren que la quinasa objetivo funciona en la intersección de la regulación mitótica, el daño y la reparación del ADN y las decisiones sobre el destino celular asociadas con la renovación de las células madre. El trabajo preclínico ha comenzado a segregar grupos "sensibles" y "resistentes" de líneas celulares tumorales y TIC después del tratamiento con el fármaco candidato como agente único y en combinación con terapias estándar de atención. Nuestros datos también respaldan el modelo en el que es probable que surja resistencia a las células madre cancerosas, al menos en algunos casos, debido a decisiones sobre el destino de las células madre que se toman en respuesta a la intervención terapéutica.
Esta subvención es una progresión natural del trabajo parcialmente financiado por CIRM que permitió el aislamiento de células iniciadoras de tumores (TIC) de tumores en diferentes tipos de tejidos. Esto facilitó el desarrollo y la evaluación de candidatos a fármacos que se dirigen tanto a las células tumorales masivas como a las TIC y ahora ha llevado al desarrollo de un posible fármaco anticancerígeno que ahora nos estamos preparando para probar en humanos. El objetivo del ensayo de Fase I es determinar la dosis máxima tolerada, la dosis recomendada de Fase II y cualquier toxicidad limitante de la dosis. También caracterizaremos los perfiles de seguridad, farmacocinéticos y farmacodinámicos junto con cualquier actividad antitumoral. Una vez que se haya identificado la dosis máxima tolerada, se abrirá una cohorte de expansión de biomarcadores para determinar si los biomarcadores seleccionados adecuadamente están asociados con una respuesta predecible del paciente. Esto permitirá un enfoque racional para estudiar estudios de agente único y combinados que perturben esta red y nos brinden la oportunidad de facilitar un plan de desarrollo clínico específico.

Declaración de beneficio para California:

Se ha estimado, por el Departamento de Salud Pública de California, que en 2013 alrededor de 145,000 californianos serán diagnosticados con cáncer y más de 55,000 de ellos finalmente sucumbirán a su enfermedad. Además, más de 1.3 millones de californianos viven hoy con antecedentes de cáncer. Por lo tanto, es probable que los programas de investigación innovadores que sean capaces de impactar esta devastadora carga de enfermedades tengan un gran beneficio potencial para el estado de California y sus residentes. Esta solicitud de subvención propone un ensayo clínico de Fase I para un inhibidor de primera clase de un objetivo que nunca se ha probado en pacientes. El objetivo de este ensayo es determinar la dosis máxima tolerada en humanos, la dosis recomendada para los ensayos de fase II y evaluar cualquier toxicidad limitante de la dosis. El ensayo también caracterizará la seguridad, la farmacocinética y las propiedades farmacodinámicas. También proporcionará información temprana sobre cualquier actividad antitumoral. Nuestro grupo ha desarrollado una plataforma integral e imparcial que facilita la segregación de poblaciones de cáncer sensibles y resistentes en función de sus subtipos moleculares. Esta capacidad promete mejorar la tasa de éxito y reducir el costo de los ensayos clínicos de oncología al centrarse en los subconjuntos que tienen más probabilidades de beneficiarse y al mismo tiempo evitar tratar innecesariamente a pacientes que de otro modo se beneficiarían de tratamientos alternativos. Nuestro trabajo preclínico preliminar, financiado por CIRM en el contexto de un premio del Equipo de Enfermedad I, sugiere que este enfoque se puede aplicar con éxito a las redes asociadas con la regulación mitótica, la reparación del ADN y las decisiones sobre el destino de las células madre. Nuestra investigación en curso ha probado una serie de compuestos químicos que pueden bloquear vías que son críticas para el crecimiento y la proliferación de muchos modelos de cáncer. Todos estos compuestos se han probado en múltiples sistemas in vitro e in vivo y se ha descubierto que inhiben la capacidad de las células madre cancerosas para repoblarse. Ahora que se han completado nuestros estudios habilitantes preclínicos, hemos presentado una solicitud de nuevo medicamento en investigación (IND) a la FDA para un primer ensayo clínico de fase I en humanos. En la propuesta actual, podremos probar nuestras hipótesis en un entorno clínico, lo que, si tiene éxito, conducirá a la confirmación de la seguridad y al establecimiento de la dosis adecuada para realizar pruebas en ensayos de etapas posteriores. Este ensayo sentará las bases para una nueva clase de agentes que aún no se ha probado en entornos clínicos. Creemos que la propuesta aquí descrita promete ampliar el alcance de las terapias dirigidas a mecanismos que en la mayoría de los casos han sido resistentes a la innovación. Finalmente, es razonable esperar que nuestro trabajo preclínico y los ensayos clínicos propuestos validen una serie de biomarcadores potenciales que identificarán subpoblaciones de pacientes susceptibles.