Un nicho novedoso diseñado para explorar el potencial vasculogénico de las células madre embrionarias

Las enfermedades cardiovasculares representan aproximadamente 330 mil millones de dólares en costos de atención médica cada año, afectan a 61.8 millones de estadounidenses y causarán más de 1.5 millones de muertes en los EE. UU. sólo este año. Varias de estas enfermedades se caracterizan por un crecimiento insuficiente de los vasos sanguíneos o por daño a los vasos existentes, lo que resulta en un suministro inadecuado de nutrientes y oxígeno a los tejidos. El ejemplo clínico más común de esto es un ataque cardíaco o infarto de miocardio, generalmente causado por la obstrucción de una arteria coronaria. La isquemia resultante (reducción del flujo sanguíneo) induce un daño irreversible al corazón, dejando un tejido cicatricial no funcional. Los esfuerzos para restaurar el flujo sanguíneo a los tejidos isquémicos se han centrado en gran medida en la administración de factores de crecimiento proteicos (llamados moléculas proangiogénicas) que estimulan el crecimiento de nuevos capilares. Un enfoque alternativo es administrar un tipo de célula apropiado que pueda acelerar el reclutamiento de los vasos del huésped o diferenciarse directamente en una vasculatura funcional. Si bien las células madre adultas han mostrado un potencial prometedor con respecto a las primeras, el potencial de las células madre embrionarias (ESC) con respecto a cualquiera de estas dos posibilidades aún no está claro. Por lo tanto, esta propuesta busca: 1.) Utilizar un nicho de ingeniería 3D novedoso y altamente sintonizable para investigar cómo los cambios en múltiples señales instructivas gobiernan de manera coordinada la diferenciación de las ESC en vasos capilares; 2.) Explotar el conocimiento adquirido en estudios básicos utilizando este sistema modelo para generar una población purificada de células progenitoras endoteliales (EPC) derivadas de ESC y probar su potencial para reparar la isquemia in vivo. Específicamente, en el Objetivo 1, proponemos desarrollar y caracterizar aún más nuestro nicho de ingeniería artificial para estudios fundamentales sobre las decisiones sobre el destino de los ESC. El objetivo 2 utilizará este sistema para probar dos hipótesis en competencia, a saber, que: 1.) Las CME pueden facilitar la morfogénesis capilar de manera indirecta, de manera muy similar a las células madre adultas; o 2.) Las CME pueden dirigirse hacia un linaje endotelial específico manipulando una o más señales instructivas. Finalmente, Aim 3 utilizará nuestro nicho de ingeniería para generar una población purificada de EPC derivadas de ESC y luego probar su capacidad para mejorar la perfusión en un modelo animal. La finalización exitosa de estos objetivos propuestos puede transformar el uso clínico de células madre para enfermedades cardiovasculares y otras patologías isquémicas al permitir la identificación de aquellos factores y condiciones que promueven la formación de vasos. El nicho versátil de ingeniería artificial desarrollado aquí también producirá una nueva herramienta que podría beneficiar enormemente los esfuerzos para detectar los efectos combinatorios de compuestos terapéuticos prometedores. La finalización de los estudios planificados facilitará en gran medida el objetivo a largo plazo del IP de desarrollar biomateriales "instructivos" y estrategias para dirigir la reparación de tejidos.