ARN no codificantes en la determinación del destino celular
Detalles de la concesión de la subvención
Tipo de subvención:
Conceder número:
RN1-00529
Investigador(es):
Uso de células madre humanas:
Valor del premio:
$2,985,894
Estatus
Cerrado
Informe de progreso
Período de información:
Los estudiantes de Year 2
Período de información:
Los estudiantes de Year 3
Período de información:
Los estudiantes de Year 4
Período de información:
Los estudiantes de Year 5
Detalles de la solicitud de subvención
Titulo de la aplicación:
ARN no codificantes en la determinación del destino celular
Resumen público:
El cuerpo humano está compuesto por miles de tipos de células, todas las cuales provienen originalmente de células madre embrionarias. Aunque todos estos tipos de células tienen el mismo modelo genético, diferentes genes están activos en diferentes células para darle a cada una su carácter distintivo. El proceso mediante el cual los genes recuerdan si están en las células del hígado, el cerebro o la piel se llama "epigenética". Un problema central en la medicina regenerativa es comprender el programa epigenético para que las células madre embrionarias humanas puedan convertirse de manera eficiente en los tipos de células necesarios para cada paciente específico. Por el contrario, al manipular el programa epigenético, las células adultas pueden reprogramarse en células primitivas que pueden convertirse en otros tipos de células para reparar tejidos enfermos o dañados.
El objetivo de la investigación propuesta es comprender mejor el programa epigenético en células madre embrionarias humanas y células adultas. Queremos aprovechar los mecanismos naturales mediante los cuales el cuerpo normalmente "recuerda" qué tipos de células residen en cada tejido y aplicarlos a terapias regenerativas. Específicamente, la investigación estudiará las funciones de un tipo de genes recientemente descubierto, denominado "ARN no codificante", en la epigenética de las células madre.
Una mejor comprensión de cómo las células recuerdan su propio destino puede mejorar la medicina regenerativa de varias maneras. En primer lugar, al apreciar las funciones de los ARN no codificantes en este proceso, se pueden utilizar ARN no codificantes específicos como marcadores para rastrear y predecir cuándo las células adquieren u olvidan destinos celulares específicos. Por ejemplo, puede ser posible aprender a partir del patrón de ARN no codificantes que una célula madre embrionaria está lista para convertirse en células cerebrales, que pueden usarse para tratar a un paciente con accidente cerebrovascular. En segundo lugar, más allá del seguimiento del destino celular, los ARN no codificantes pueden usarse para manipular directamente el destino de las células madre o adultas. Al introducir ARN no codificantes de diferentes tipos de células, las células madre embrionarias o las células adultas pueden reprogramarse directamente en el tipo de célula deseado. Si bien estas posibles aplicaciones están en un futuro lejano, creemos que un mejor conocimiento de este nuevo nivel de regulación genética algún día conducirá a una manipulación más fácil y eficiente de los destinos celulares para la medicina regenerativa.
El objetivo de la investigación propuesta es comprender mejor el programa epigenético en células madre embrionarias humanas y células adultas. Queremos aprovechar los mecanismos naturales mediante los cuales el cuerpo normalmente "recuerda" qué tipos de células residen en cada tejido y aplicarlos a terapias regenerativas. Específicamente, la investigación estudiará las funciones de un tipo de genes recientemente descubierto, denominado "ARN no codificante", en la epigenética de las células madre.
Una mejor comprensión de cómo las células recuerdan su propio destino puede mejorar la medicina regenerativa de varias maneras. En primer lugar, al apreciar las funciones de los ARN no codificantes en este proceso, se pueden utilizar ARN no codificantes específicos como marcadores para rastrear y predecir cuándo las células adquieren u olvidan destinos celulares específicos. Por ejemplo, puede ser posible aprender a partir del patrón de ARN no codificantes que una célula madre embrionaria está lista para convertirse en células cerebrales, que pueden usarse para tratar a un paciente con accidente cerebrovascular. En segundo lugar, más allá del seguimiento del destino celular, los ARN no codificantes pueden usarse para manipular directamente el destino de las células madre o adultas. Al introducir ARN no codificantes de diferentes tipos de células, las células madre embrionarias o las células adultas pueden reprogramarse directamente en el tipo de célula deseado. Si bien estas posibles aplicaciones están en un futuro lejano, creemos que un mejor conocimiento de este nuevo nivel de regulación genética algún día conducirá a una manipulación más fácil y eficiente de los destinos celulares para la medicina regenerativa.
Declaración de beneficio para California:
La investigación propuesta puede beneficiar al estado de California de tres maneras. En primer lugar, la investigación generará conocimientos importantes sobre nuevas formas de manipular los potenciales de destino celular de las células madre y de las células adultas maduras. El objetivo de esta investigación es explorar los circuitos genéticos que bloquean las células en destinos particulares, ya sea convertirse en piel, músculo o cerebro. Una mejor comprensión de estos circuitos podría permitir dirigir las células madre embrionarias humanas para que se conviertan en tejidos concretos y recordar dichas instrucciones de forma permanente. Alternativamente, la interferencia con estos circuitos podría permitir que las células adultas se reprogramen en células madre, donde pueden usarse para generar tejidos dañados. Esta información podría acelerar el desarrollo de la medicina regenerativa en California, beneficiando a los pacientes con enfermedades actualmente intratables. En segundo lugar, la investigación propuesta generará nuevas herramientas para la investigación con células madre y la medicina regenerativa. Como resultado directo de este trabajo, proporcionaremos una caracterización genética y epigenética completa de algunas de las primeras células madre embrionarias humanas creadas en California. Esta información permitirá a futuros investigadores, médicos y pacientes potenciales utilizarlos mejor en investigación y terapia o, por el contrario, apreciar las posibles limitaciones o riesgos asociados con estas líneas de células madre embrionarias. Además, es probable que generemos derivados de estas líneas de células madre embrionarias que tengan un potencial alterado para convertirse en tipos de células específicas. Estas líneas celulares con propiedades de "diferenciación dirigida" pueden ser particularmente útiles para el tratamiento de enfermedades en las que se conocen déficits de tipos celulares específicos. Finalmente, la investigación propuesta capacitará a científicos jóvenes para que adquieran habilidades en la investigación con células madre humanas. Doctorado de posgrado. Los estudiantes y becarios postdoctorales de esta institución con sede en California obtendrán experiencia práctica y conocimientos sobre la manipulación de células madre humanas y la reprogramación de células adultas. La formación y experiencia de estos jóvenes científicos les preparará para desarrollar nuevas terapias regenerativas, lanzar nuevas empresas basadas en células madre o enseñar a futuros estudiantes sobre medicina regenerativa. Crear un grupo de personas bien capacitadas sería un paso vital para hacer de California un centro central para la medicina regenerativa.
Publicaciones
- Opinión actual Genet Dev (2012): Cromatina activa y ARN no codificantes: una relación íntima. (PubMed: 22154525)
- Ciencia (2009): Demarcación anatómica de las células: genes a patrones. (PubMed: 19965461)
- J Vis Exp (2012): Aislamiento de cromatina mediante purificación de ARN (ChIRP). (PubMed: 22472705)
- Biol celular J (2010): La detención y diferenciación de G1 pueden ocurrir independientemente de la función de la familia Rb. (PubMed: 21059851)
- Célula Mol (2011): Los mapas genómicos de ocupación prolongada de ARN no codificante revelan los principios de las interacciones entre ARN y cromatina. (PubMed: 21963238)
- Desarrollador de genes (2010): La histona desmetilasa UTX permite el control del destino celular dependiente de RB. (PubMed: 20123895)
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- Tendencias Cell Biol (2011): ARN largos no codificantes y enfermedades humanas. (PubMed: 21550244)
- Célula Mol (2011): Mecanismos moleculares de ARN largos no codificantes. (PubMed: 21925379)
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- Ciclo celular (2010): Supresión tumoral por la histona desmetilasa UTX. (PubMed: 20505331)
- J Clin Invest (2012): Descubriendo el papel de la "materia oscura" genómica en las enfermedades humanas. (PubMed: 22546862)
