La enfermedad de Huntington (EH) es una enfermedad neurodegenerativa devastadora con un riesgo de enfermedad de 1/10,000 que siempre conduce a la muerte. Estas cifras no reflejan completamente el gran costo social y familiar de la EH, que requiere cuidados intensivos y tiene un 50% de posibilidades de transmitir la mutación a la siguiente generación. Los tratamientos actuales tratan algunos síntomas pero no cambian el curso de la enfermedad. Los síntomas de la enfermedad incluyen anomalías del movimiento, incapacidad para realizar las tareas diarias y problemas psiquiátricos. Se observa una pérdida de regiones específicas del cerebro. La mutación de la EH es una expansión de una región de ADN repetido en el gen de la EH y cuanto más larga sea la repetición, en general, más temprana será la aparición de la enfermedad. Si bien la duración de esta repetición de poliglutamina determina en gran medida la edad de aparición, existe una variación en la edad de aparición que no se explica por la duración de la repetición, sino que está determinada por factores genéticos y ambientales. Además, los síntomas pueden variar significativamente entre los pacientes de forma no dependiente. Faltan lecturas tempranas para determinar cuándo comenzar los tratamientos de HD. Debido a que se conoce la mutación de la enfermedad, el diagnóstico genético preimplantacional (PGD) es posible y hay embriones Htt mutantes disponibles. Hemos obtenido varios embriones de HD PGD con diferentes longitudes de repetición y antecedentes genéticos para derivar líneas celulares hES y proporcionar nuevos métodos para identificar modificadores genéticos y lecturas de la progresión de la enfermedad. Durante este período de financiación se ha iniciado el desarrollo de múltiples líneas. El desarrollo de células madre pluripotentes, denominadas células madre pluripotentes inducidas (iPS), derivadas directamente de fibroblastos de pacientes con EH, también proporciona nuevos métodos para estos análisis. Hemos comenzado el establecimiento de un banco de fibroblastos HD y hasta la fecha hemos obtenido tres nuevas líneas de iPS con expansiones de repetición CAG únicas. La caracterización de las líneas para fenotipos de EH está en progreso. Se está generando una línea adicional y para el próximo año se planea una recolección adicional de fibroblastos tanto de pacientes con EH como de individuos que no portan el gen de la EH para generar otros conjuntos de líneas iPS. Estas líneas permitirán realizar estudios mecanicistas y análisis de compuestos químicos para identificar fármacos que protejan contra el efecto de la expresión de la proteína Htt mutante en células madre derivadas de pacientes. En última instancia, las células iPS proporcionarán una forma de trasplantar neuronas o células de soporte neuronal de individuos afectados o de familiares no afectados que tengan una repetición de rango normal. Estas células ayudarían a reducir los efectos del rechazo inmunológico que probablemente ocurran con el trasplante; sin embargo, aunque las células derivadas del paciente superan los problemas del rechazo inmunológico, la proteína mutante aún se expresa. Para superar este problema, modificaremos genéticamente estas células madre para reducir la proteína mutante y producir un gen normal en la siguiente parte del proyecto.
Período de información:
Los estudiantes de Year 2
La enfermedad de Huntington (EH) es una enfermedad neurodegenerativa devastadora que aparece en la mediana edad y conduce inevitablemente a la muerte. Como es genético, la descendencia de individuos afectados tiene un riesgo del 50%. Los medicamentos actuales tratan algunos síntomas, que incluyen anomalías del movimiento, incapacidad para realizar tareas diarias y problemas psiquiátricos, pero no cambian el curso de la enfermedad. La mutación de la EH es una expansión de una región de ADN repetido en el gen de la EH. En general, cuanto más larga sea la repetición, más temprana será la aparición de la enfermedad. Si bien la duración de esta repetición de poliglutamina determina en gran medida la edad de aparición, existe una variación en la edad de aparición que no se explica por la duración de la repetición, sino que está determinada por factores genéticos y ambientales. Además, los síntomas pueden variar significativamente entre los pacientes de forma no dependiente. Faltan lecturas tempranas para determinar cuándo comenzar los tratamientos de HD. Debido a que se conoce la mutación de la enfermedad, el diagnóstico genético preimplantacional (PGD) es posible y hay embriones Htt mutantes disponibles. Hemos obtenido varios embriones HD PGD con diferentes longitudes de repetición y antecedentes genéticos para derivar líneas celulares hES y hemos obtenido una línea que ahora está completamente caracterizada como una línea de células madre. El desarrollo de células madre pluripotentes, denominadas células madre pluripotentes inducidas (iPS), derivadas directamente de células de la piel de pacientes con EH (fibroblastos), también proporciona nuevos métodos para estos análisis. Hemos logrado avances significativos en el establecimiento de un banco de fibroblastos HD y hasta la fecha hemos obtenido siete nuevas líneas de iPS con expansiones de repetición CAG únicas. La caracterización de las líneas para los fenotipos de la EH está completa o en progreso. Se están generando líneas adicionales y para el próximo año se planea una recolección adicional de fibroblastos tanto de pacientes con EH como de individuos que no portan el gen de la EH para generar otros conjuntos de líneas iPS. Estas líneas permitirán realizar estudios mecanicistas y análisis de compuestos químicos para identificar fármacos que protejan contra el efecto de la expresión de la proteína Htt mutante en células madre derivadas de pacientes.
Período de información:
Los estudiantes de Year 3
La enfermedad de Huntington (EH) es una enfermedad neurodegenerativa devastadora que aparece en la mediana edad y conduce inevitablemente a la muerte. Como es genético, la descendencia de individuos afectados tiene un riesgo del 50%. Los medicamentos actuales tratan algunos síntomas, que incluyen anomalías del movimiento, incapacidad para realizar tareas diarias y problemas psiquiátricos, pero no cambian el curso de la enfermedad. La mutación de la EH es una expansión de una región de ADN repetido en el gen de la EH. En general, cuanto más larga sea la repetición, más temprana será la aparición de la enfermedad. Si bien la duración de esta repetición de poliglutamina determina en gran medida la edad de aparición, existe una variación en la edad de aparición que no se explica por la duración de la repetición, sino que está determinada por factores genéticos y ambientales. Además, los síntomas pueden variar significativamente entre los pacientes de forma no dependiente. Faltan lecturas tempranas para determinar cuándo comenzar los tratamientos de HD. Debido a que se conoce la mutación de la enfermedad, el diagnóstico genético preimplantacional (PGD) es posible y hay embriones Htt mutantes disponibles. Hemos obtenido embriones HD PGD y hemos derivado una línea que ahora está completamente caracterizada como una línea de células madre capaz de convertirse en células cerebrales. El desarrollo de células madre pluripotentes, denominadas células madre pluripotentes inducidas (iPS), derivadas directamente de células de la piel de pacientes con EH (fibroblastos), también proporciona nuevos métodos para estos análisis. Hemos establecido un banco de fibroblastos HD y hemos obtenido siete nuevas líneas de iPS con expansiones de repetición CAG únicas. La caracterización de las líneas para los síntomas de la EH está completa o en progreso. Se están generando líneas adicionales y se están recolectando células de piel adicionales tanto de pacientes con EH como de personas que no portan el gen de la EH. Estas líneas permiten realizar estudios mecanicistas y análisis de compuestos químicos para identificar fármacos que protejan contra el efecto de la expresión de la proteína Htt mutante en células madre derivadas de pacientes. Finalmente, estamos desarrollando un método para reducir el nivel de la proteína mutante para brindar opciones para futuros trasplantes de las propias células de la piel de un individuo para prevenir el rechazo inmunológico.
Detalles de la solicitud de subvención
Titulo de la aplicación:
Nuevas líneas celulares para la enfermedad de Huntington
Resumen público:
La enfermedad de Huntington (EH) es una enfermedad neurodegenerativa devastadora con un riesgo de enfermedad de 1/10,000 que siempre conduce a la muerte. Estas cifras no reflejan completamente el gran costo social y familiar de la EH, que requiere cuidados intensivos y tiene un 50% de posibilidades de transmitir la mutación a la siguiente generación. Los tratamientos actuales tratan algunos síntomas pero no cambian el curso de la enfermedad. Los síntomas de la enfermedad incluyen anomalías del movimiento, incapacidad para realizar las tareas diarias y problemas psiquiátricos. Se observa una pérdida de regiones específicas del cerebro. La mutación de la EH es una expansión de una región de ADN repetido en el gen de la EH y cuanto más larga sea la repetición, en general, más temprana será la aparición de la enfermedad. Si bien la duración de esta repetición de poliglutamina determina en gran medida la edad de aparición, existe una variación en la edad de aparición que no se explica por la duración de la repetición, sino que está determinada por factores genéticos y ambientales. Además, los síntomas pueden variar significativamente entre los pacientes de forma no dependiente. Para ayudar a prevenir la aparición de la EH, existe una gran necesidad de identificar los genes que están involucrados en por qué un individuo con 45 repeticiones manifestará síntomas a los 40 años, mientras que otro manifiesta síntomas a los 70 años. Además, faltan lecturas tempranas para determinar cuándo comenzar los tratamientos de HD. Debido a que se conoce la mutación de la enfermedad, el diagnóstico genético preimplantacional (PGD) es posible y hay embriones Htt mutantes disponibles. Se pueden derivar líneas de células madre a partir de embriones de PGD con diferentes longitudes de repetición y antecedentes genéticos para proporcionar nuevos métodos para identificar modificadores genéticos y lecturas de la progresión de la enfermedad. El desarrollo de células madre pluripotentes, denominadas células madre pluripotentes inducidas (iPS), derivadas directamente de fibroblastos de pacientes con EH, también proporcionaría nuevos métodos para estos análisis. Las pruebas de compuestos químicos para identificar medicamentos que protegen contra el efecto de la expresión de la proteína Htt mutante en células hESC derivadas de pacientes permitirían la evaluación de las respuestas a los medicamentos en células que tienen diferentes antecedentes genéticos. En última instancia, las células iPS pueden proporcionar una forma de trasplantar neuronas o células de soporte neuronal. de individuos afectados o de familiares no afectados que tienen una repetición de rango normal. Estas células ayudarían a reducir los efectos del rechazo inmunológico que probablemente ocurran con el trasplante; sin embargo, aunque las células derivadas del paciente superan los problemas del rechazo inmunológico, la proteína mutante aún se expresa. Para superar este problema modificaremos genéticamente estas células madre para reducir la proteína mutante y producir un gen normal. Más allá de la aplicación inmediata a la EH, el desarrollo de estos modelos es aplicable a una variedad de enfermedades neurodegenerativas, incluidas las enfermedades de Alzheimer y Parkinson.
Declaración de beneficio para California:
La discapacidad y la pérdida de poder adquisitivo y libertad personal resultantes de la enfermedad de Huntington (EH) son devastadoras y crean una carga financiera para California. Los individuos se ven afectados en la flor de la vida, en un momento en el que son más productivos y tienen su mayor potencial de ingresos. Además, a medida que la enfermedad avanza, las personas requieren instalaciones de atención institucional a un gran costo financiero. Las terapias que utilizan células madre embrionarias humanas (hESC) tienen el potencial de cambiar las vidas de cientos de personas y sus familias, lo que eleva el costo humano a miles. Además, las hESC de pacientes con EH nos ayudarán a comprender los factores que dictan el curso de la enfermedad y proporcionarán un recurso para el desarrollo de fármacos. Para que se haga realidad el potencial de las hESC en la EH, un enfoque muy avanzado como el propuesto permitirá a investigadores experimentados en EH y en investigación y ensayos clínicos con células madre unirse y crear líneas celulares para imitar más completamente las neuronas de la enfermedad y permitir futuras Opciones de tratamiento. Las limitaciones federales sobre las hESC crean una necesidad crítica para el desarrollo de tratamientos que utilicen hESC respaldadas y dotadas de personal con fondos no federales. Hemos propuesto objetivos y estrategias para generar nuevas células madre derivadas de embriones de pacientes con diagnóstico previo a la implantación y fibroblastos de pacientes. Hemos establecido hitos críticos que deben cumplirse. Aprovecharemos los recursos regionales existentes de células madre. Los beneficios previstos para los ciudadanos de California incluyen: 1) desarrollo de nuevas líneas de células madre que nos permitirán modelar más de cerca la enfermedad para estudios mecanicistas y detección de fármacos, 2) métodos mejorados para seguir el curso de la enfermedad con el fin de tratar la EH lo antes posible antes de que se manifiesten los síntomas; 3) desarrollo de nuevos tratamientos celulares para la enfermedad de Huntington con aplicación a otras enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y el Parkinson que afectan a miles de personas en California; 4) desarrollo de propiedad intelectual que podría constituir la base de nuevas empresas emergentes de biotecnología; y 5) métodos mejorados para el desarrollo de fármacos que podrían beneficiar directamente a los ciudadanos del estado.
