El equipo ha sido muy productivo durante los dos primeros años de trabajo en este premio. Un objetivo principal del proyecto es evaluar la eficacia del trasplante de células progenitoras neurales para promover la remielinización después de un daño al sistema nervioso central inducido por un virus. Con la infección intracraneal por el virus de la hepatitis del ratón (MHV), los ratones desarrollan parálisis debido a la destrucción mediada por el sistema inmunológico de las células que generan mielina. Utilizando protocolos desarrollados en el laboratorio de Loring, se derivaron células precursoras neurales (NPC) de la línea de células madre embrionarias humanas H9. Los ratones que desarrollaron parálisis debido a una infección intracraneal con MHV fueron sometidos a un trasplante intraespinal de estos NPC, lo que resultó en una recuperación clínica significativa a partir de 2 a 3 semanas después del trasplante. Este efecto clínico del trasplante de NPC se mantuvo hasta seis meses, lo que sugiere que estos NPC son eficaces para la reparación a largo plazo después de la desmielinización. A pesar de esta sorprendente recuperación, estos NPC derivados de células ES humanas fueron rápidamente rechazados. Se han caracterizado varios protocolos para la generación de NPC para trasplante, observándose el mayor impacto clínico para cultivos de NPC que tienen un alto nivel de expresión de TGF beta I y TGF beta II. Estos hallazgos respaldan la hipótesis de que los NPC trasplantados reprograman el sistema inmunológico dentro del sistema nervioso central (SNC), lo que lleva a la activación de los NPC endógenos y otros mecanismos de reparación. Por lo tanto, puede que no sea necesario inducir una supresión inmune completa para promover la remielinización y la reparación del SNC después del trasplante de NPC para enfermedades desmielinizantes como la esclerosis múltiple. Además, el grupo está evaluando actualmente el impacto de los NPC en la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), un modelo autoinmune de EM. Los resultados iniciales sugieren que los NPC también reducen la gravedad de la enfermedad en este modelo, y se están realizando estudios para determinar los mecanismos por los cuales los NPC promueven la recuperación clínica durante la EAE.

Período de información:

Año 3 + NCE

Detalles de la solicitud de subvención

Titulo de la aplicación:

Terapia de esclerosis múltiple: células progenitoras neuronales derivadas de células madre pluripotentes humanas

Resumen público:

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad del sistema nervioso central (SNC) causada por la inflamación y la pérdida de células que producen mielina, que normalmente aísla y protege las células nerviosas. La EM es una de las principales causas de discapacidad neurológica entre los adultos jóvenes en América del Norte. Los tratamientos actuales para la EM incluyen fármacos como interferones y corticosteroides que modulan la capacidad de las células del sistema inmunológico para invadir el SNC. Estas terapias a menudo tienen resultados insatisfactorios, con una progresión continua de la discapacidad neurológica con el tiempo. Lo más probable es que esto se deba a una lesión tisular irreversible resultante de la pérdida permanente de mielina y la destrucción de los nervios. La capacidad limitada del cuerpo para reparar el tejido nervioso dañado resalta una necesidad críticamente importante e insatisfecha para los pacientes con EM. El objetivo a largo plazo de nuestra investigación es desarrollar una terapia basada en células madre que no sólo detendrá la pérdida continua de mielina sino que también conducirá a la remielinización y reparación del tejido nervioso dañado. Nuestros datos preliminares en modelos animales de EM humana son muy prometedores y sugieren que este objetivo es posible. Los esfuerzos de investigación se concentrarán en perfeccionar técnicas para la producción y el riguroso control de calidad de células trasplantables clínicamente compatibles generadas a partir de líneas de células madre pluripotentes humanas de alta calidad, y en verificar la actividad terapéutica de estas células. Haremos hincapié en la seguridad y el desarrollo del tipo de célula terapéuticamente más beneficiosa para su eventual uso en pacientes con EM.

Declaración de beneficio para California:

Uno de cada siete estadounidenses vive en California, y estas personas constituyen el mercado de atención médica más grande de Estados Unidos. Las enfermedades y lesiones que afectan a los californianos afectan al resto de Estados Unidos y al mundo. Muchas de estas enfermedades implican la degeneración de células y tejidos sanos, incluido el tejido neuronal en enfermedades como la esclerosis múltiple (EM). Las mejores estimaciones indican que hay 400,000 personas diagnosticadas con EM en Estados Unidos y 2.2 millones en todo el mundo. En California, hay aproximadamente 160,000 personas con EM; aproximadamente la mitad de los pacientes con EM en los EE. UU. viven en California. La EM es una enfermedad crónica de por vida que se diagnostica principalmente en adultos jóvenes que tienen una esperanza de vida prácticamente normal pero sufren una pérdida progresiva de la función motora y cognitiva. En consecuencia, los costos económicos, sociales y médicos asociados con la enfermedad son significativos. Las estimaciones sitúan el coste anual de la EM en los Estados Unidos en miles de millones de dólares. El desarrollo de una terapia con células madre para el tratamiento de pacientes con EM no sólo aliviará el sufrimiento actual sino que también permitirá que las personas afectadas por esta enfermedad regresen a trabajar y contribuyan a la estabilización económica de California. Además, una terapia basada en células madre que proporcionará una recuperación sostenida reducirá la recurrencia y la carga de costos cada vez mayor para la comunidad médica de California.

Publicaciones

Informes de células madre (2014): Las células precursoras neurales humanas promueven la recuperación neurológica en un modelo viral de esclerosis múltiple. (PubMed: 24936469)
J Inmunol (2023): La presentación de antígenos de células madre neurales humanas impulsa la inducción de células T reguladoras. (PubMed: 37083696)
Dev Dyn (2019): Promoción de la remielinización mediante terapias de trasplante de células en un modelo de enfermedad neurodegenerativa inducida por virus. (PubMed: 30067309)
Neurobiol Dis (2020): Las células T reguladoras promueven la remielinización en el modelo murino de encefalomielitis autoinmune experimental de esclerosis múltiple después de un trasplante de células madre neurales humanas. (PubMed: 32276110)
Más uno (2016): La remielinización se correlaciona con la inducción de células T reguladoras después del trasplante de células precursoras neurales derivadas del cuerpo embrioide humano en un modelo viral de esclerosis múltiple. (PubMed: 27310015)