Un anticuerpo monoclonal que agota las células madre sanguíneas y permite trasplantes sin quimioterapia
Detalles de la concesión de la subvención
Tipo de subvención:
Conceder número:
DR2-05365
Investigador(es):
Enfoque de la enfermedad:
Valor del premio:
$90,147
Estatus
Cerrado
Informe de progreso
Período de información:
Los estudiantes de Year 1
Detalles de la solicitud de subvención
Titulo de la aplicación:
Un anticuerpo monoclonal que agota las células madre sanguíneas y permite trasplantes sin quimioterapia
Resumen público:
La terapia con células madre exitosa requiere el reemplazo de células madre enfermas o disfuncionales por otras sanas. Estas células madre sanas pueden provenir de un donante o pueden ser células madre modificadas mediante técnicas de terapia génica. Un paso importante en este proceso de reparación y reemplazo es eliminar las células enfermas existentes para crear espacio físico para las sanas y eliminar la competencia por los factores ambientales que nutren y sostienen a las células madre.
La forma más antigua y común de terapia basada en células madre es el trasplante de médula ósea (TMO). Miles de pacientes se someten a BMT anualmente para tratar cánceres o trastornos de la formación de sangre. La médula ósea contiene mezclas de células, pero sólo una minoría son células madre que forman la sangre, las cuales son de vital importancia ya que sólo las células madre pueden generar nuevas células sanguíneas de forma permanente. En un BMT, las células madre de un donante reemplazan las células madre enfermas del receptor. Actualmente, la única forma conocida de eliminar las células madre que forman la sangre del propio paciente es tratar al receptor para que acepte células del donante con agentes tóxicos como radiación y quimioterapia.
Nuestro equipo se centrará en el tratamiento de un trastorno en niños llamado inmunodeficiencia combinada grave (SCID). Los niños con SCID nacen sin un sistema inmunológico funcional y, por lo tanto, son muy susceptibles a infecciones graves. Si los niños con SCID no reciben tratamiento, la mayoría muere a la edad de dos años. BMT es la única cura establecida para esta enfermedad. Desafortunadamente, la probabilidad de una cura exitosa se reduce por la forma en que se realizan actualmente los trasplantes, utilizando tratamientos tóxicos para preparar a los niños para aceptar las células del donante.
Probaremos un anticuerpo que reconoce una molécula llamada CD117 presente en la sangre formando células madre. Este anticuerpo puede atacar y eliminar de forma segura estas células. Cuando se usó en ratones, dicho anticuerpo permitió un excelente injerto de células madre de donantes y curó ratones que tenían una condición equivalente a la SCID humana. Nuestro objetivo es probar el anticuerpo que se dirige al CD117 humano para preparar de forma segura a los niños con SCID para que acepten células madre formadoras de sangre de un donante. Según los estudios en animales, esperamos que este anticuerpo permita el injerto de células madre en niveles elevados, reemplazando rápidamente las células sanguíneas enfermas con células sanguíneas sanas. Tal resultado significaría resultados mejores y más seguros para estos pacientes.
El éxito de este estudio tendría un impacto que se extendería mucho más allá de un tratamiento superior para la SCID. Si el tratamiento con anticuerpos da como resultado un sistema sanguíneo más fuerte proveniente de un donante en pacientes con SCID, este resultado demostraría que el anticuerpo podría usarse para optimizar el injerto de células modificadas mediante terapia génica y podría aplicarse al tratamiento de muchas otras enfermedades que necesitan un TMO. Estas enfermedades incluyen, entre otras, anemia de células falciformes, talasemia y anemia de Fanconi; enfermedades autoinmunes como diabetes y esclerosis múltiple; y cánceres que se originan en el sistema sanguíneo, como leucemias y linfomas.
La forma más antigua y común de terapia basada en células madre es el trasplante de médula ósea (TMO). Miles de pacientes se someten a BMT anualmente para tratar cánceres o trastornos de la formación de sangre. La médula ósea contiene mezclas de células, pero sólo una minoría son células madre que forman la sangre, las cuales son de vital importancia ya que sólo las células madre pueden generar nuevas células sanguíneas de forma permanente. En un BMT, las células madre de un donante reemplazan las células madre enfermas del receptor. Actualmente, la única forma conocida de eliminar las células madre que forman la sangre del propio paciente es tratar al receptor para que acepte células del donante con agentes tóxicos como radiación y quimioterapia.
Nuestro equipo se centrará en el tratamiento de un trastorno en niños llamado inmunodeficiencia combinada grave (SCID). Los niños con SCID nacen sin un sistema inmunológico funcional y, por lo tanto, son muy susceptibles a infecciones graves. Si los niños con SCID no reciben tratamiento, la mayoría muere a la edad de dos años. BMT es la única cura establecida para esta enfermedad. Desafortunadamente, la probabilidad de una cura exitosa se reduce por la forma en que se realizan actualmente los trasplantes, utilizando tratamientos tóxicos para preparar a los niños para aceptar las células del donante.
Probaremos un anticuerpo que reconoce una molécula llamada CD117 presente en la sangre formando células madre. Este anticuerpo puede atacar y eliminar de forma segura estas células. Cuando se usó en ratones, dicho anticuerpo permitió un excelente injerto de células madre de donantes y curó ratones que tenían una condición equivalente a la SCID humana. Nuestro objetivo es probar el anticuerpo que se dirige al CD117 humano para preparar de forma segura a los niños con SCID para que acepten células madre formadoras de sangre de un donante. Según los estudios en animales, esperamos que este anticuerpo permita el injerto de células madre en niveles elevados, reemplazando rápidamente las células sanguíneas enfermas con células sanguíneas sanas. Tal resultado significaría resultados mejores y más seguros para estos pacientes.
El éxito de este estudio tendría un impacto que se extendería mucho más allá de un tratamiento superior para la SCID. Si el tratamiento con anticuerpos da como resultado un sistema sanguíneo más fuerte proveniente de un donante en pacientes con SCID, este resultado demostraría que el anticuerpo podría usarse para optimizar el injerto de células modificadas mediante terapia génica y podría aplicarse al tratamiento de muchas otras enfermedades que necesitan un TMO. Estas enfermedades incluyen, entre otras, anemia de células falciformes, talasemia y anemia de Fanconi; enfermedades autoinmunes como diabetes y esclerosis múltiple; y cánceres que se originan en el sistema sanguíneo, como leucemias y linfomas.
Declaración de beneficio para California:
Las enfermedades no malignas de la sangre y del sistema inmunológico afectan a miles de californianos y a millones de personas en todo el mundo. Estas enfermedades son bastante diversas y van desde enfermedades de la sangre como la anemia falciforme y la beta talasemia, hasta enfermedades inmunitarias como la inmunodeficiencia combinada grave, el VIH y enfermedades autoinmunes como la diabetes tipo I y la esclerosis múltiple. Las terapias actuales no controlan completamente los síntomas de estas enfermedades, lo que deja como consecuencias persistentes una morbilidad grave y una mortalidad temprana. Para la salud de los ciudadanos de California, tanto física como financiera, necesitamos desarrollar curas, en lugar de tratamientos marginalmente efectivos, para una variedad de estas devastadoras enfermedades sanguíneas e inmunes. El trasplante de células madre hematopoyéticas (HSC) posee la capacidad de proporcionar una cura de por vida para todas estas diversas enfermedades, ya que permite el reemplazo de las HSC defectuosas. Aunque eficaz, el uso de esta forma de tratamiento está muy limitado debido a la necesidad actual de administrar quimioterapia o radiación antes del trasplante para permitir el injerto de células madre del donante. Como resultado, hay entre un 10% y un 20% de mortalidad relacionada con los trasplantes y toxicidades asociadas, como infertilidad, neoplasias malignas secundarias, disfunción endocrina, daño a órganos y, en los niños, deterioro del crecimiento físico y mental. Al desarrollar un nuevo método de acondicionamiento basado en anticuerpos no tóxico, el trasplante de HSC podría ampliarse al tratamiento de enfermedades debilitantes que no ponen en peligro la vida y que actualmente no se trasplantan debido a la toxicidad asociada. Hemos demostrado que esto se puede lograr en ratones y estamos estudiando agentes similares que podrían usarse en pacientes. Nuestro objetivo es comenzar a tratar de forma segura a pacientes que padecen inmunodeficiencia combinada grave (SCID), un trastorno diverso causado por defectos en las HSC. Si bien se pensaba que la incidencia de SCID era poco común, los resultados preliminares de las pruebas de detección de recién nacidos en California sugieren que la incidencia es de 1/30,000 recién nacidos. Además, varios pacientes con SCID tratados previamente a quienes no se les injertaron células madre de donantes ahora están desarrollando insuficiencia inmune. El ensayo clínico que se realizará tratará a pacientes inmunodeficientes de todo el estado de California a través de la red de instituciones incorporadas a esta enfermedad con un equipo de expertos en células madre y trasplantes de renombre mundial. Después de tratar con éxito a pacientes con SCID, planeamos expandir esta técnica de acondicionamiento a otras enfermedades y, con suerte, allanar el camino para un trasplante seguro de HSC genéticamente modificadas, expandiendo así enormemente el trasplante de células madre en California. Esperamos que este novedoso régimen de acondicionamiento resulte en un beneficio directo para los pacientes que padecen enfermedades sanguíneas e inmunes, además de crear tratamientos definitivos que conduzcan a una reducción de la enorme carga de atención médica que estas enfermedades infligen a los pacientes y sus familias en California. .
