El enfoque de nuestro Equipo de Enfermedades está en el tratamiento de una enfermedad genética letal en niños llamada inmunodeficiencia combinada severa (SCID), también conocida como la enfermedad del “niño burbuja”. Los niños con SCID nacen sin un sistema inmunológico funcional y, por lo tanto, son extraordinariamente vulnerables a infecciones graves. Si no se tratan, la mayoría de estos niños mueren a la edad de dos años. El trasplante de células madre formadoras de sangre es la única cura establecida para la SCID. Desafortunadamente, las formas actuales de realizar estos trasplantes son imperfectas, por lo que un porcentaje de los trasplantes fracasan. Hay dos problemas principales que se encuentran en el procedimiento que reduce el éxito de los trasplantes. El primer problema se produce porque los niños se someten a tratamientos para eliminar su propia sangre formando células madre para que acepten las células madre de donantes sanos. Los métodos disponibles para lograr este agotamiento de las células madre son quimioterapias tóxicas que tienen efectos secundarios que se desarrollan poco después del trasplante o después de muchos años. Estos efectos secundarios negativos incluyen, entre otros, toxicidad para el hígado, retrasos en el desarrollo y efectos en el cerebro. Debido a que estos tratamientos son tóxicos, a algunos niños se les infunden células de donantes sin que se agoten las células madre. En esos casos, un porcentaje tiene una función inmune relativamente pobre. El segundo problema se desarrolla como resultado del contenido de células de los injertos de donantes que contienen la sangre que forma las células madre. Los injertos de donantes sanos contienen no sólo células madre que salvan vidas, sino también células contaminantes (células T) que tienen el potencial de atacar y destruir algunos de los tejidos de los pacientes trasplantados. El ataque de los tejidos del receptor por parte de las células T del donante es un síndrome llamado enfermedad de injerto contra huésped. En el peor de los casos, el niño muere como resultado de las toxicidades asociadas con el procedimiento de trasplante.
Nuestro equipo tiene como objetivo eliminar estas complicaciones del trasplante. Para abordar el problema de las terapias tóxicas necesarias para dejar espacio para las células del donante, nuestro enfoque es reemplazar estos regímenes con un reactivo biológico. El agente biológico que estamos probando es un anticuerpo que reconoce una molécula llamada CD117. CD117 está presente en la superficie de las células madre formadoras de sangre. En estudios con roedores hemos observado que atacar las células madre formadoras de sangre con un anticuerpo anti-CD117 agota de forma segura las células receptoras, permitiendo así que las células madre del donante se injerten. No existe ningún otro agente biológico disponible para uso humano que pueda agotar específicamente la sangre formando células madre. El año pasado continuamos el desarrollo de un anticuerpo anti-CD117 que se une a las células humanas. Hicimos la interesante observación de que en animales grandes que expresan moléculas CD117 similares a las de los humanos, la administración intravenosa del anticuerpo anti-CD117 produce un rápido agotamiento de las células madre formadoras de sangre, similar a lo que hemos observado en ratones. El agotamiento de las células madre es transitorio ya que los animales recuperan sus células madre al cabo de unas semanas. Pero el efecto parece ser lo suficientemente prolongado como para que las células donadas trasplantadas tengan la oportunidad de tomar el control.
Para eliminar el problema de la enfermedad injerto contra huésped, hemos producido simultáneamente otros dos anticuerpos, llamados anti-CD34 y anti-CD90. Estos anticuerpos marcan las células madre formadoras de sangre humana y permiten que las células madre se separen de otras células potencialmente dañinas, incluidas las células T. Las células madre formadoras de sangre son una población rara que comprende sólo una entre varios miles de células en un injerto estándar. En el último año hemos producido con éxito anti-CD34 y anti-CD90 adecuados para purificar células madre de injertos humanos. En estudios piloto, hemos podido producir células madre purificadas separadas de otras células del injerto para que comprendan >97% del producto infundido.
Nuestro progreso este año demuestra que estamos en camino hacia el inicio de nuestro ensayo clínico propuesto para el tratamiento de SCID. Se eligieron niños con SCID como población objetivo porque son muy sensibles a los efectos negativos de la quimioterapia y, dado nuestro conocimiento existente sobre los trasplantes en estos pacientes, son el grupo de pacientes que nos permitirá medir más claramente el efecto de la terapia anti -Anticuerpo CD117. Sin embargo, las implicaciones de nuestro estudio son amplias. Las decenas de miles de otros pacientes que se curan cada año mediante un trasplante de células madre formadoras de sangre tienen las mismas dos complicaciones potenciales que los niños con SCID: la toxicidad de los regímenes que necesitan para las células del donante y la posibilidad de injerto contra trasplante. enfermedad del huésped. Los pacientes trasplantados incluyen aquellos con cánceres incurables, anemia falciforme, talasemia y muchos otros. El trasplante de células madre formadoras de sangre también puede ser curativo para enfermedades autoinmunes como la diabetes infantil, la esclerosis múltiple y el lupus eritematoso. Por lo tanto, el éxito de nuestro estudio abrirá la puerta para el uso de este enfoque, mejorando notablemente la forma en que se realizará esta importante forma de terapia con células madre en el futuro.
Período de información:
Los estudiantes de Year 2
Nuestro equipo de enfermedades se centra en el tratamiento de una enfermedad genética letal en niños llamada inmunodeficiencia combinada grave (SCID), también conocida como la enfermedad del “niño burbuja”. Los niños con SCID nacen sin un sistema inmunológico funcional y, por lo tanto, son extraordinariamente vulnerables a infecciones graves. Si no se tratan, la mayoría de estos niños mueren a la edad de dos años. El trasplante de células madre formadoras de sangre que pueden producir células inmunitarias de forma continua es la única cura establecida para la SCID. Desafortunadamente, las formas actuales de realizar estos trasplantes son imperfectas, por lo que un porcentaje de los trasplantes fracasa. Hay dos problemas principales que se encuentran en el procedimiento que reduce el éxito de los trasplantes. El primer problema se produce porque los niños deben someterse a tratamientos para eliminar sus propias células madre formadoras de sangre, de modo que las células madre sanas de un donante crezcan. Los únicos métodos disponibles para lograr esta eliminación de las células madre son las quimioterapias tóxicas o la radiación, que tienen efectos secundarios que se desarrollan poco después del trasplante o después de muchos años. Estos efectos secundarios negativos incluyen, entre otros, lesiones en el hígado, retrasos en el desarrollo y efectos negativos en el cerebro. Debido a que la quimioterapia es tóxica, a algunos pacientes con SCID se les administran células de donantes y no se intenta eliminar sus propias células madre. En esos casos, los niños sobreviven con función inmune, pero no se les implantan células madre sanguíneas verdaderas. Por lo tanto, su función inmunológica suele ser subóptima. El segundo problema se desarrolla como resultado del contenido de células de los injertos de donantes que contienen la sangre que forma las células madre. Los injertos de donantes sanos contienen no sólo células madre que salvan vidas, sino también células contaminantes (células T) que tienen el potencial de atacar y destruir algunos de los tejidos de los pacientes trasplantados. El ataque de los tejidos del receptor por parte de las células T del donante es un síndrome llamado enfermedad de injerto contra huésped. En el peor de los casos, el niño muere como resultado de las toxicidades asociadas con el procedimiento de trasplante.
Nuestro equipo tiene como objetivo eliminar estas complicaciones del trasplante. Para abordar el problema de las terapias tóxicas necesarias para dejar espacio para las células del donante, estamos probando un reactivo biológico para reemplazar la quimioterapia/radiación. Este agente biológico es un anticuerpo que reconoce una molécula llamada CD117. CD117 está presente en la superficie de las células madre formadoras de sangre. En estudios con roedores hemos observado que el tratamiento con un anticuerpo anti-CD117 agota de forma segura las células receptoras, permitiendo así que las células madre del donante se injerten. No existe ningún otro agente biológico disponible para humanos que se dirija específicamente a las células madre formadoras de sangre y las agote.
Para eliminar el problema de la enfermedad injerto contra huésped, nos propusimos producir otros dos anticuerpos, llamados anti-CD34 y anti-CD90. Estos anticuerpos marcan las células madre formadoras de sangre humana y pueden permitirnos separar las células madre de las células T dañinas. Las células madre formadoras de sangre son una población rara que comprende sólo una entre varios miles de células en un injerto estándar.
En el primer año de nuestra subvención producimos con éxito anticuerpos anti-CD34 y anti-CD90. En este segundo año hemos completado los estudios que demuestran que podemos utilizar estos anticuerpos para purificar de forma reproducible células madre sanguíneas para su infusión en pacientes. También hemos completado los estudios en animales necesarios para poder probar el anticuerpo anti-CD117 en pacientes. Demostramos que la infusión intravenosa del anticuerpo anti-CD117 es segura y produce un rápido agotamiento de las células madre formadoras de sangre en animales grandes. El agotamiento de las células madre es transitorio ya que los animales recuperan sus células madre al cabo de unas semanas. Pero el efecto parece ser lo suficientemente prolongado como para que las células donadas trasplantadas tengan la oportunidad de tomar el control. El año pasado también tuvimos una reunión importante con la FDA y actualmente estamos en camino de completar los pasos que nos permitirán iniciar nuestro ensayo clínico a principios de 2016.
Estamos entusiasmados de comenzar nuestros estudios para tratar a niños con SCID. Estos niños son muy sensibles a los efectos negativos de la quimioterapia y, debido a que no tienen un sistema inmunológico que rechace las células del donante, el tratamiento de estos pacientes con el anticuerpo anti-CD117 solo debería permitir que se absorban las células madre sanguíneas purificadas. Las implicaciones de este estudio son amplias. Si tiene éxito, nuestro estudio abrirá la puerta a un enfoque de trasplante en el que se utiliza un agente no tóxico para preparar a los receptores para que acepten injertos de células madre sanguíneas que no causen enfermedad de injerto contra huésped. Hay decenas de miles de pacientes con otras enfermedades que pueden beneficiarse de esta nueva forma de realizar trasplantes, incluidos aquellos con anemia falciforme, talasemia y enfermedades autoinmunes como diabetes infantil, esclerosis múltiple y lupus eritematoso. Creemos que estamos en el camino correcto para cambiar el futuro de la terapia con células madre sanguíneas.
Período de información:
Los estudiantes de Year 3
Nuestro equipo de enfermedades se centra en el tratamiento de una enfermedad genética letal en niños llamada inmunodeficiencia combinada grave (SCID), también conocida como la enfermedad del “niño burbuja”. Los niños con SCID nacen sin un sistema inmunológico funcional y, por lo tanto, son extraordinariamente vulnerables a infecciones graves. Si no se tratan, la mayoría de estos niños mueren a la edad de dos años. El trasplante de células madre formadoras de sangre que pueden producir células inmunitarias de forma continua es la única cura establecida para la SCID. Desafortunadamente, las formas actuales de realizar estos trasplantes son imperfectas, por lo que algunos trasplantes fracasan.
Hay dos problemas principales que se encuentran en el procedimiento que reduce el éxito de los trasplantes. El primer problema se produce porque los niños deben someterse a tratamientos para eliminar sus propias células madre formadoras de sangre, de modo que las células madre sanas de un donante crezcan. Los únicos métodos disponibles para lograr esta eliminación de las células madre son las quimioterapias tóxicas o la radiación, que tienen efectos secundarios que se desarrollan poco después del trasplante o después de muchos años. Estos efectos secundarios negativos incluyen, entre otros, lesiones en el hígado, retrasos en el desarrollo y efectos negativos en el cerebro. Debido a que la quimioterapia es tóxica, a algunos pacientes con SCID se les administran células de donantes y no se intenta eliminar sus propias células madre. En esos casos, los niños sobreviven con función inmune, pero no se les implantan células madre sanguíneas verdaderas. Por lo tanto, su función inmunológica suele ser subóptima. El segundo problema se desarrolla como resultado del contenido de células de los injertos de donantes que contienen la sangre que forma las células madre. Los injertos de donantes sanos contienen no sólo células madre que salvan vidas, sino también células contaminantes (células T) que tienen el potencial de atacar y destruir algunos de los tejidos de los pacientes trasplantados. El ataque de los tejidos del receptor por parte de las células T del donante es un síndrome llamado enfermedad de injerto contra huésped. En el peor de los casos, el niño muere como resultado de las toxicidades asociadas con el procedimiento de trasplante.
Nuestro equipo está enfocado en la eliminación de estas complicaciones del trasplante. Para abordar el problema de las terapias tóxicas necesarias para dejar espacio para las células del donante, estamos probando un reactivo biológico para reemplazar la quimioterapia/radiación. Este agente biológico es un anticuerpo que reconoce una molécula llamada CD117. CD117 está presente en la superficie de las células madre formadoras de sangre. En estudios con roedores observamos que el tratamiento con un anticuerpo anti-CD117 agota de forma segura las células receptoras, permitiendo así que las células madre del donante se injerten. No existe ningún otro agente biológico disponible para humanos que se dirija específicamente a las células madre formadoras de sangre y las agote.
Para eliminar el problema de la enfermedad injerto contra huésped, nos propusimos producir otros dos anticuerpos, llamados anti-CD34 y anti-CD90. Estos anticuerpos marcan las células madre formadoras de sangre humana y nos permiten separar las células madre de las células T dañinas. Las células madre formadoras de sangre son una población rara que comprende sólo una entre varios miles de células en un injerto estándar.
En el primer año de este premio producimos con éxito anticuerpos anti-CD34 y anti-CD90. En este segundo año, completamos los estudios que demuestran que podemos usar estos anticuerpos para purificar de manera reproducible células madre sanguíneas para infusión en pacientes. También completamos los estudios en un modelo animal grande necesarios para probar el anticuerpo anti-CD117 en pacientes. El año pasado tuvimos éxito en la presentación de una Solicitud de nuevo medicamento en investigación (IND) ante la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA). Se ha permitido que nuestro estudio clínico continúe. En agosto de 2016 abrimos el estudio clínico para inscripción.
Estamos entusiasmados de comenzar nuestros estudios para tratar a niños con SCID. Estos niños son muy sensibles a los efectos negativos de la quimioterapia y, debido a que no tienen un sistema inmunológico que rechace las células del donante, el tratamiento de estos pacientes con el anticuerpo anti-CD117 solo debería permitir que se absorban las células madre sanguíneas purificadas. Las implicaciones de este estudio son amplias. Si tiene éxito, nuestro estudio abrirá la puerta a un enfoque de trasplante en el que se utiliza un agente no tóxico para preparar a los receptores para que acepten injertos de células madre sanguíneas que no causen enfermedad de injerto contra huésped. Hay decenas de miles de pacientes con otras enfermedades que pueden beneficiarse de esta nueva forma de realizar trasplantes, incluidos aquellos con anemia falciforme, talasemia y enfermedades autoinmunes como diabetes infantil, esclerosis múltiple y lupus eritematoso. Creemos que estamos en el camino correcto para cambiar el futuro de la terapia con células madre sanguíneas.
Período de información:
Hito Operativo #4 o 4b
El objetivo de este estudio es probar en pacientes si una proteína (anticuerpo) que se dirige a una molécula llamada CD117 puede agotar de forma segura y eficaz las células madre sanguíneas del receptor y, por tanto, permitir que las células madre sanguíneas del donante se injerten en niños con inmunodeficiencia combinada grave (SCID). , también conocida como la enfermedad del niño burbuja. Estos niños no pueden sobrevivir sin un trasplante de células madre sanguíneas, pero los médicos dependen de la quimioterapia tóxica para conseguir que las células madre sanguíneas de los donantes se injerten permanentemente. Por lo tanto, el procedimiento puede causar complicaciones no deseadas debido a la quimioterapia, o si no se administra quimioterapia antes de la infusión de células madre del donante, los resultados pueden ser subóptimos. Hasta ahora, no existía ningún agente biológico seguro para preparar a los pacientes para el trasplante.
Este equipo de enfermedades ha logrado el principal objetivo de trasladar el descubrimiento realizado por primera vez en ratones sobre el uso de anticuerpos anti-CD117 para lograr el injerto de células madre al actual ensayo clínico abierto en niños con SCID. Hasta la fecha, hemos trasplantado a nueve pacientes utilizando el anti-CD117 para prepararlos para aceptar las células del donante, y todos los pacientes toleraron bien el procedimiento sin efectos secundarios. Este estudio clínico está probando tres dosis crecientes en pacientes que son tratados en grupos de tres. El hito operativo (MO) que se logró recientemente fue trasplantar al noveno paciente. Sorprendentemente, el ensayo comenzó con dosis muy bajas del anticuerpo, e incluso con dosis bajas, los pacientes del estudio muestran beneficios en forma de injerto de células madre y regeneración de linfocitos a partir de células madre del donante. En aquellos pacientes que están lo suficientemente lejos del trasplante como para evaluar el posible beneficio, estos linfocitos en regeneración muestran evidencia de que están protegiendo a los pacientes trasplantados de enfermedades infecciosas.
Durante el último período del estudio realizamos lo siguiente: (1) continuación de la inscripción y el tratamiento de nuevos pacientes con SCID en el estudio clínico; (2) continuó monitoreando a los pacientes que han sido tratados en este estudio hasta la fecha; (3) trabajó para abrir un tercer sitio de tratamiento clínico para que podamos llegar a más pacientes con este tratamiento; (4) continuó gestionando el suministro de anticuerpo anti-CD117 para garantizar su disponibilidad para el ensayo clínico actual; y (5) se reunió con la FDA para discutir el diseño de futuros ensayos clínicos que permitirán que el desarrollo de anti-CD117 se convierta en un producto comercial que pueda usarse más ampliamente en pacientes con SCID y otras enfermedades para quienes está indicado el trasplante de células madre sanguíneas. .
Detalles de la solicitud de subvención
Titulo de la aplicación:
Un anticuerpo monoclonal que agota las células madre sanguíneas y permite trasplantes sin quimioterapia
Resumen público:
La terapia con células madre exitosa requiere el reemplazo de células madre enfermas o disfuncionales por otras sanas. Estas células madre sanas pueden provenir de un donante o pueden ser células madre modificadas mediante técnicas de terapia génica. Un paso importante en este proceso de reparación y reemplazo es eliminar las células enfermas existentes para crear espacio físico para las sanas y eliminar la competencia por los factores ambientales que nutren y sostienen a las células madre.
La forma más antigua y más utilizada de terapia con células madre es el trasplante de médula ósea (TMO). Miles de pacientes se someten a BMT anualmente para tratar cánceres o trastornos de la formación de sangre. La médula ósea contiene mezclas de células, pero sólo una minoría son células madre que forman la sangre, las cuales son de vital importancia ya que sólo las células madre pueden generar permanentemente nueva sangre y células inmunes. En un BMT, las células madre de un donante reemplazan las células madre enfermas del receptor. Actualmente, la única forma de eliminar las células madre que forman la sangre del propio paciente es tratar al receptor para que acepte células del donante con agentes tóxicos como radiación y quimioterapia.
Nuestro equipo se centrará en el tratamiento de un trastorno en niños llamado inmunodeficiencia combinada grave (SCID). Los niños con SCID nacen sin un sistema inmunológico funcional y, por lo tanto, son extraordinariamente susceptibles a infecciones graves. Si los niños con SCID no reciben tratamiento, la mayoría muere a la edad de dos años. BMT es la única cura establecida para esta enfermedad. Desafortunadamente, la probabilidad de una cura exitosa se reduce por la forma en que se realizan actualmente los trasplantes, utilizando tratamientos tóxicos para preparar a los niños para aceptar las células del donante.
Probaremos un anticuerpo (un tipo de proteína) que reconoce una molécula llamada CD117 presente en la sangre formando células madre y conduce a su eliminación. Cuando se usó en ratones, este tratamiento permitió un excelente injerto de células madre de donantes y curó ratones con una condición equivalente a la SCID humana con efectos secundarios mínimos. Proponemos probar un anticuerpo que se dirige al CD117 humano para preparar de forma segura a los niños con SCID para que acepten células madre formadoras de sangre de un donante. Según los estudios en animales, esperamos que este anticuerpo permita el injerto de células madre en niveles elevados, reemplazando rápidamente las células sanguíneas enfermas con células sanguíneas sanas. Tal resultado significaría resultados mejores y más seguros para estos pacientes.
El éxito de este estudio tendría un impacto mucho más allá de un tratamiento superior para la SCID. Si el tratamiento con anticuerpos da como resultado un sistema sanguíneo más fuerte proveniente de un donante en pacientes con SCID, este resultado probaría que el anticuerpo podría usarse para optimizar el injerto de células modificadas mediante terapia génica y podría aplicarse al tratamiento de muchas otras enfermedades que necesitan un TMO. Estas enfermedades incluyen, entre otras, anemia de células falciformes, talasemia y anemia de Fanconi; enfermedades autoinmunes como diabetes y esclerosis múltiple; y cánceres que se originan en el sistema sanguíneo, como leucemias y linfomas.
Declaración de beneficio para California:
Las enfermedades de la sangre y del sistema inmunológico afectan a miles de californianos y a millones de personas en todo el mundo. Estas enfermedades son bastante diversas y van desde enfermedades de la sangre como la anemia falciforme y la beta talasemia, hasta enfermedades inmunitarias como la inmunodeficiencia combinada grave, el VIH y enfermedades autoinmunes como la diabetes tipo I y la esclerosis múltiple. Las terapias actuales no controlan completamente los síntomas de estas enfermedades, lo que deja como consecuencias persistentes una morbilidad grave y una mortalidad temprana. Para la salud de los ciudadanos de California, tanto física como financiera, necesitamos desarrollar curas, en lugar de tratamientos marginalmente efectivos, para una variedad de estas devastadoras enfermedades sanguíneas e inmunes. El trasplante de células madre hematopoyéticas (HSC) posee la capacidad de proporcionar una cura de por vida para todas estas diversas enfermedades, ya que permite el reemplazo de las HSC defectuosas. Aunque eficaz, el uso de esta forma de tratamiento está muy limitado debido a la necesidad actual de administrar quimioterapia o radiación antes del trasplante para permitir el injerto de células madre del donante. El procedimiento de trasplante en sí conlleva un riesgo de muerte para ~10-20% de los pacientes, y existen toxicidades a largo plazo asociadas con la quimiorradiación, como infertilidad, neoplasias malignas secundarias, disfunción endocrina, daño a órganos y, en niños, deterioro del crecimiento físico y mental. . Al desarrollar un nuevo método de acondicionamiento basado en anticuerpos no tóxico, los trasplantes de HSC podrían ampliarse al tratamiento de enfermedades debilitantes que no ponen en peligro la vida y que actualmente no se trasplantan debido a las toxicidades asociadas. Hemos logrado este objetivo con un anticuerpo en ratones y hemos identificado un agente similar para usar en pacientes. Nuestro objetivo es comenzar a tratar de forma segura a pacientes que padecen inmunodeficiencia combinada grave (SCID), un trastorno diverso causado por defectos en las HSC. Si bien se pensaba que la incidencia de SCID era poco común, los resultados preliminares de las pruebas de detección de recién nacidos en California sugieren que la incidencia es de 1/30,000 recién nacidos. Además, varios pacientes con SCID tratados previamente a quienes no se les injertaron células madre de donantes ahora están desarrollando insuficiencia inmune. El ensayo clínico que se realizará tratará a pacientes inmunodeficientes de todo el estado de California a través de la red de instituciones incorporadas a esta enfermedad con un equipo de expertos en células madre y trasplantes de renombre mundial. Después de tratar con éxito a pacientes con SCID, planeamos expandir esta técnica de acondicionamiento a otras enfermedades y, con suerte, allanar el camino para un trasplante seguro de HSC genéticamente modificadas, expandiendo así enormemente el trasplante de células madre en California. Esperamos que este novedoso régimen de acondicionamiento resulte en un beneficio directo para los pacientes que padecen enfermedades sanguíneas e inmunes, además de crear tratamientos definitivos que conduzcan a una reducción de la enorme carga de atención médica que estas enfermedades infligen a los pacientes y sus familias en California. .
