La enfermedad cardíaca es la causa número uno de muerte y discapacidad en California y Estados Unidos. Especialmente devastadora es la Miocardiopatía Arritmogénica del Ventrículo Derecho (MAVD), una forma hereditaria de enfermedad cardíaca asociada con una alta frecuencia de arritmias y muerte súbita cardíaca en jóvenes, incluidos jóvenes deportistas, que a pesar de su apariencia de salud son fulminados por este tipo de corazón. enfermedad. Aunque se hereda, la detección temprana se ve obstaculizada porque las personas que portan el código genético tienen síntomas clínicos muy variables, lo que hace que la ARVC y los eventos cardíacos catastróficos sean muy difíciles de predecir y evitar. La evidencia sugiere que esta enfermedad cardíaca es causada por errores en el código genético esencial para mantener unidas la integridad mecánica de las células del músculo cardíaco o las uniones celulares. Lo que falta es una comprensión de la biología básica de estas uniones de células del músculo cardíaco en humanos y sistemas modelo humanos apropiados para estudiar su dinámica en las enfermedades cardíacas, lo cual es importante ya que otras enfermedades cardíacas también comparten algunos de estos mismos defectos de las células cardíacas. Nuestro objetivo es comprender la biología básica de cómo maduran las uniones de las células del músculo cardíaco humano y qué sucede en las enfermedades, mediante el estudio de la ARVC. Las células iPS humanas son una población única de células madre de nuestros propios tejidos, como la piel, que tienen la misma información genética que el resto de nuestro cuerpo. Por lo tanto, los hiPS de personas que portan errores de enfermedad cardíaca ARVC se pueden utilizar en nuestro laboratorio para proporcionar un modelo humano real de esa enfermedad. Durante el primer año de nuestra subvención, hemos inscrito en nuestro estudio un número suficiente de donantes normales y ARVC. Hemos recolectado tejidos de biopsia de piel de donantes como medio para generar células hiPS. Nuestros resultados muestran que las líneas celulares hiPS se pueden generar de manera eficiente a partir de donantes normales y ARVC y hemos caracterizado ampliamente sus perfiles, de modo que sabemos que son líneas de células madre genuinas y pueden usarse como un sistema modelo para diseccionar defectos en las células cardíacas. biología de unión entre estas diferentes líneas hiPS. También hemos desarrollado metodologías eficientes y sólidas para generar células de músculo cardíaco a partir de hiPS de donantes normales y ARVC que contienen errores en el código genético de los componentes de la unión celular y ahora estamos en medio de caracterizar sus perfiles moleculares, genéticos, bioquímicos y funcionales para identificar características en estas células que son únicas para ARVC. A través de nuestros estudios anteriores, identificamos nuevas vías que pueden ser causas importantes de ARVC, por lo que también usaremos nuestras líneas hiPS para confirmar si estas nuevas vías son realmente importantes en la progresión de la enfermedad ARVC humana y si nuestros enfoques revierten la progresión de la enfermedad. Con este objetivo, hemos generado herramientas novedosas para aumentar y disminuir un componente de esta vía con el fin de probar estos enfoques y tener datos preliminares que demuestren que estas herramientas son eficientes para alterar los niveles de este componente en las células del músculo cardíaco, algo que ahora estamos haciendo. aplicar para comprender estas vías en células del músculo cardíaco derivadas de hiPS y revertir defectos en las células del músculo cardíaco de líneas derivadas de hiPS ARVC. Según nuestro progreso, hemos cumplido todos los hitos establecidos en nuestra propuesta de subvención y, en algunos casos, hemos superado algunos hitos. Creemos que el progreso durante el próximo año nos permitirá definir algunos de los defectos celulares clave en ARVC y avanzar en nuestra comprensión de cómo maduran las uniones célula-célula en hiPS y destacar herramientas que influyen en el microambiente del hiPS en una placa, para acelerar este proceso.

Período de información:

Los estudiantes de Year 2

Período de información:

Los estudiantes de Year 3

Detalles de la solicitud de subvención

Titulo de la aplicación:

Mecanismos moleculares subyacentes a la maduración y la enfermedad de la unión de células cardíacas humanas utilizando iPSC humana

Resumen público:

La enfermedad cardíaca es la causa número uno de muerte y discapacidad en California y Estados Unidos. Especialmente devastadora es la Miocardiopatía Arritmogénica del Ventrículo Derecho (MAVD), una forma hereditaria de enfermedad cardíaca asociada con una alta frecuencia de arritmias y muerte súbita cardíaca en jóvenes, incluidos jóvenes deportistas, que a pesar de su apariencia de salud son fulminados por este tipo de corazón. enfermedad. Aunque se hereda, la detección temprana se ve obstaculizada porque las personas que portan el código genético tienen síntomas clínicos muy variables, lo que hace que la ARVC y los eventos cardíacos catastróficos sean muy difíciles de predecir y evitar. La evidencia sugiere que esta enfermedad cardíaca es causada por errores en el código genético esencial para mantener unidas la integridad mecánica de las células del músculo cardíaco o las uniones celulares. Lo que falta es una comprensión de la biología básica de estas uniones de células del músculo cardíaco en humanos y sistemas modelo humanos apropiados para estudiar su dinámica en las enfermedades cardíacas, lo cual es importante ya que otras enfermedades cardíacas también comparten algunos de estos mismos defectos de las células cardíacas. Nuestro objetivo es comprender la biología básica de cómo maduran las uniones de las células del músculo cardíaco humano y qué sucede en las enfermedades, mediante el estudio de la ARVC. Las células iPS humanas son una población única de células madre de nuestros propios tejidos, como la piel, que tienen la misma información genética que el resto de nuestro cuerpo. Por lo tanto, los hiPS de personas que portan errores de enfermedad cardíaca ARVC se pueden utilizar en nuestro laboratorio para proporcionar un modelo humano real de esa enfermedad. Generaremos células del músculo cardíaco a partir de hiPS de donantes normales y ARVC que contienen errores en el código genético de los componentes de la unión celular. Hemos identificado nuevas vías que pueden ser causas importantes de ARVC, por lo que también usaremos nuestras líneas hiPS para confirmar si estas nuevas vías son realmente importantes en la progresión de la enfermedad ARVC humana y si nuestros enfoques revierten la progresión de la enfermedad. La caracterización de nuestras células cardíacas derivadas de hiPS también se puede aprovechar en medicina traslacional para predecir la respuesta de las células cardíacas de un individuo al tratamiento farmacológico y proporciona una plataforma prometedora para identificar nuevos fármacos para enfermedades cardíacas, como ARVC, que actualmente faltan en el campo. Los avances recientes en la biología de las células madre han puesto de relieve el potencial único del hiPS para ser utilizado en el futuro como fuente de células para terapias celulares para enfermedades cardíacas. Sin embargo, antes de la aplicación clínica, se requiere una comprensión detallada de la biología básica y la maduración de estas hiPS en células del músculo cardíaco. Nuestros estudios buscan avanzar en nuestra comprensión de cómo maduran las uniones célula-célula en hiPS y resaltar las herramientas que influyen en el microambiente del hiPS en un plato, para acelerar este proceso. Este conocimiento también se puede explotar en la medicina regenerativa para lograr una integración electromecánica adecuada de las células madre cardíacas cuando se utilizan células madre para la reparación del corazón, para mejorar los resultados clínicos exitosos a largo plazo de las terapias con células madre cardíacas.

Declaración de beneficio para California:

La enfermedad cardíaca es la causa número uno de muerte y discapacidad en los Estados Unidos y se calcula que las tasas son aún más altas para los ciudadanos del estado de California en comparación con el resto de la nación. Estas enfermedades imponen enormes cargas financieras a las personas y comunidades de California, lo que resalta la urgencia de comprender las bases moleculares subyacentes de las enfermedades cardíacas, así como de encontrar terapias más efectivas para aliviar estas crecientes cargas. Nuestro objetivo es mejorar la salud cardíaca y la calidad de vida de los californianos generando modelos de células madre humanas de personas con una forma especialmente devastadora de enfermedad cardíaca genética que afecta a los jóvenes y provoca muerte cardíaca súbita, para mejorar nuestra comprensión molecular y médica de cómo Las células cardíacas fallan en las primeras etapas de la enfermedad cardíaca en humanos. También probaremos los medicamentos actuales utilizados para tratar enfermedades cardíacas y nuevas vías candidatas, que hemos descubierto, para determinar si revierten e intervienen con estos defectos y cómo. Creemos que nuestros sistemas modelo tienen un enorme potencial para ser utilizados para diagnosticar, probar la respuesta de las células cardíacas de un individuo al tratamiento farmacológico, así como predecir la gravedad de los síntomas de las enfermedades cardíacas en una etapa temprana, para monitorear las estrategias de tratamiento farmacológico para el corazón. Creemos que nuestros estudios también tienen un impacto directo en la medicina regenerativa como terapia para los californianos que padecen enfermedades cardíacas, ya que los datos de nuestros estudios pueden identificar formas de mejorar la integración de las células madre cardíacas en el corazón enfermo cuando se usan para reparación, como una forma de mejorar Resultados clínicos exitosos a largo plazo de las terapias con células madre cardíacas. También creemos que nuestro desarrollo de múltiples líneas de células madre de enfermedades cardíacas humanas con características genéticas únicas podría ser de enorme valor para las empresas de biotecnología y los investigadores académicos interesados en estrategias de detección de fármacos a gran escala para identificar compuestos más eficaces para rescatar defectos y tratar a los californianos con enfermedades cardíacas. , además de proporcionar importantes ingresos económicos y recursos a California, lo que se ve estimulado por el desarrollo de empresas interesadas en seguir desarrollando estas terapias.

Publicaciones

Tendencias Mol Med (2013): Rompiendo los mecanismos de degradación de proteínas en el músculo cardíaco. (PubMed: 23453282)
Ciencias de la vida (2011): Remodelación de la unión célula-célula en el corazón: ¿Posible papel en la función del sistema de conducción cardíaca y las arritmias? (PubMed: 22227473)
Adhesivos comunitarios celulares (2014): Uniones celulares en el sistema de conducción especializado del corazón. (PubMed: 24738884)
Tendencias Cardiovasc Med (2013): Modelado de enfermedades cardíacas en un plato: de células somáticas a cardiomiocitos relevantes para enfermedades. (PubMed: 24054750)
Métodos Mol Biol (2014): Modelos de células madre pluripotentes inducidas específicos del paciente: generación y caracterización de células cardíacas. (PubMed: 25520292)