Mecanismos moleculares implicados en el mantenimiento de células madre neurales adultas.

El envejecimiento va acompañado de una disminución del número y la función de las células madre adultas en varios tejidos. En el cerebro, el agotamiento de las células madre neurales adultas (NSC) puede ser la causa del deterioro del rendimiento cognitivo asociado con el envejecimiento. Descubrir los factores que gobiernan el mantenimiento de las NSC adultas durante el envejecimiento debería permitirnos aprovechar su potencial regenerativo con fines terapéuticos durante el envejecimiento normal y los trastornos neurodegenerativos relacionados con la edad. Recientemente hemos descubierto que dos "genes de la longevidad", Foxo3 y Sirt1, son fundamentales para la función del NSC en adultos. El año pasado, publicamos un manuscrito que muestra que Foxo3 es necesario para el mantenimiento de NSC en el cerebro adulto. También hemos comenzado a explorar los mecanismos críticos mediante los cuales Foxo3 mantiene las células madre neurales adultas en el cerebro. Hemos utilizado un enfoque de secuenciación de rendimiento ultraalto para revelar que Foxo3 se recluta en las regiones reguladoras de 3,000 genes en las células madre neurales adultas, desencadenando así una red de expresión genética que regula tanto la capacidad de las células madre neurales para dividirse como su capacidad para dividirse. dar origen a la descendencia. Finalmente, el año pasado obtuvimos nuevos resultados que demuestran que Sirt1, otro "gen de la longevidad", es fundamental para el funcionamiento adecuado de las células madre neurales en el cerebro adulto y su capacidad para dar lugar a células diferenciadas. Juntos, nuestros resultados ayudarán a comprender la regulación del mantenimiento de las células madre neurales en personas que envejecen y proporcionarán nuevas vías para preservar el conjunto de estas células en el cerebro. La modulación de los genes de la longevidad para aprovechar el poder regenerativo de las células madre proporcionará nuevas vías para la terapia con células madre para enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, la mayoría de las cuales dependen de la edad.

El cerebro adulto contiene grupos de células madre llamadas células madre neurales que son fundamentales para la formación de nuevas neuronas en el cerebro adulto. Durante el envejecimiento, la cantidad de células madre neurales y su capacidad para dar lugar a nuevas neuronas disminuyen sorprendentemente. Esta disminución podría ser la base, al menos en parte, del deterioro de la memoria que se produce durante el envejecimiento y las enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la edad, como la enfermedad de Alzheimer. A lo largo de los años, nos hemos interesado en la importancia de los genes que regulan la longevidad general en el control del conjunto de células madre neurales. Hicimos el importante descubrimiento de que Foxo3, un gen que ha sido implicado en la excepcional longevidad humana, es necesario para preservar el conjunto de células madre neurales. El año pasado, logramos grandes avances en la caracterización del conjunto de genes regulados por Foxo3 en células madre neurales adultas, un paso clave para desentrañar los mecanismos mediante los cuales las células madre neurales se mantienen intactas. El año pasado, observamos que en ausencia de otro gen importante para la longevidad, Sirt1, hay un aumento inesperado en los progenitores de oligodendrocitos, que son células importantes para la mielinización de las neuronas, lo cual es importante para la adecuada propagación del sistema neuronal. información. Los defectos de mielinización, que se producen, por ejemplo, en la esclerosis múltiple, tienen consecuencias devastadoras para la función neurológica. El año pasado, avanzamos en la comprensión del mecanismo de acción celular y molecular que mejora la producción de oligodendrocitos en ausencia de Sirt1. Por último, hemos avanzado en el inicio de un proyecto con células madre humanas que pueden reprogramarse a partir de células adultas, para ampliar nuestros hallazgos de ratones a humanos, en particular en lo que se refiere a enfermedades humanas que tienen un componente dependiente de la edad.

La cantidad y función de las células madre adultas disminuyen con la edad en varios tejidos. En el sistema nervioso, el agotamiento de las células madre neurales adultas (NSC) funcionales puede ser responsable del deterioro del rendimiento cognitivo asociado con el envejecimiento normal o patológico. Comprender los factores que gobiernan el mantenimiento de las NSC adultas debería proporcionar información sobre su potencial regenerativo y abrir nuevas vías para utilizar estas células con fines terapéuticos durante el envejecimiento normal y los trastornos neurodegenerativos relacionados con la edad. Las pistas sobre los reguladores clave de las funciones de las células madre pueden provenir de estudios sobre la genética del envejecimiento, ya que los genes que regulan la longevidad pueden hacerlo manteniendo las células madre. Hasta la fecha, los ejemplos más convincentes de genes que controlan el envejecimiento en una variedad de organismos incluyen la vía del factor de transcripción insulina-Akt-Foxo y las desacetilasas Sirt. Recientemente hemos descubierto que Foxo3 regula una red de genes en NSC adultos e interactúa con otro factor de transcripción, llamado Ascl1, para preservar la integridad del conjunto de NSC y prevenir el agotamiento prematuro de este importante conjunto de células. El año pasado, también hicimos el sorprendente descubrimiento de que la inactivación de Sirt1 en células madre neurales adultas conduce a una mayor producción de progenitores de oligodendrocitos, que son células cruciales para la mielinización y podrían ayudar a enfermedades desmielinizantes, como la esclerosis múltiple o la desmielinización. Lesiones como lesiones de la médula espinal. Es importante destacar que la actividad enzimática de Sirt1 puede ser dirigida por moléculas pequeñas, lo que subraya el potencial de Sirt1 como objetivo terapéutico en la producción de células madre y oligodendrocitos. En el último año, también hemos logrado avances significativos en el uso de la reprogramación celular para investigar el papel de los genes de la longevidad en las células humanas. Nuestro trabajo examina los mecanismos mediante los cuales los 'genes de la longevidad' regulan la función y el mantenimiento de las células madre. Aprovechar el poder regenerativo de las células madre actuando sobre los genes de la longevidad proporcionará un ángulo novedoso para identificar terapias con células madre para la medicina regenerativa.

El cerebro adulto contiene reservorios de células madre neurales que son fundamentales para la formación de nuevas neuronas, oligodendrocitos y astrocitos en el cerebro adulto. Durante el envejecimiento, la cantidad de células madre neurales y su capacidad para dar lugar a nuevas neuronas disminuyen sorprendentemente. Esta disminución podría ser la base, al menos en parte, de la disminución de la memoria que se produce durante el envejecimiento. Nos interesa la importancia de los genes que regulan la longevidad del organismo en el control del reservorio de células madre neurales. Descubrimos que Foxo3, un factor de transcripción que ha sido implicado en la excepcional longevidad humana, es importante para regular el conjunto de células madre neurales. El año pasado, logramos grandes avances en la caracterización de la interacción entre Foxo3 y estados específicos de la cromatina en genes diana en células madre neurales adultas, lo que nos proporciona una visión mecanicista de cómo los genes de la longevidad pueden afectar redes específicas de genes diana en el tallo neural. células en organismos adultos. El año pasado, logramos avances significativos en las pruebas del papel de un gen involucrado en la salud y la longevidad en varios organismos, la desacetilasa Sirt1, en la función de las células madre neurales adultas. Hemos observado que la inactivación de Sirt1, ya sea genética o farmacológica, conduce a un aumento de los progenitores de oligodendrocitos, que son células importantes para la mielinización de los axones. Hemos descubierto que la inactivación de Sirt1 es beneficiosa para modelos de lesiones y enfermedades desmielinizantes, lo que tiene importantes consecuencias para la esclerosis múltiple. Finalmente, estamos avanzando en la reprogramación de fibroblastos humanos adultos en células madre pluripotentes inducidas y NSC inducidas, con el objetivo de comprobar la importancia de los genes de la longevidad en este proceso.