Caracterización molecular de neuronas motoras espinales derivadas de hESC y hIPSC

Uno de los principales objetivos de la biología de células madre es crear tipos de células fisiológicamente relevantes que puedan usarse para facilitar el estudio o tratar directamente enfermedades humanas. Se han logrado enormes avances hacia estos objetivos en el área de las enfermedades de las neuronas motoras y las lesiones de la médula espinal gracias a los hallazgos de que las neuronas motoras pueden generarse a partir de células madre embrionarias humanas y de células madre pluripotentes inducidas. Estos avances han hecho posible la creación de neuronas motoras a partir de pacientes afectados por enfermedades neurodegenerativas como la esclerosis lateral amiotrófica y la atrofia muscular espinal que pueden estudiarse en el laboratorio para determinar las causas fundamentales de estas enfermedades. Además, las neuronas motoras derivadas de células madre podrían servir como células de reemplazo que podrían introducirse en la médula espinal para recuperar las funciones motoras en estos pacientes, así como en aquellos que sufren lesiones de la médula espinal. Sin embargo, una suposición importante es que las neuronas motoras derivadas de células pluripotentes inducidas y embrionarias humanas son idénticas a sus contrapartes normales. A pesar de su relevancia, se han realizado pocos estudios sobre el desarrollo de las neuronas motoras humanas y se ha obtenido poca información sobre las similitudes genéticas y funcionales entre las neuronas motoras derivadas de células madre y embriones. La investigación propuesta proporcionará nuevos conocimientos importantes sobre el perfil de las neuronas motoras humanas que deben recapitularse mediante estudios con células madre. Este enfoque es fundamental dado que la mayor parte de nuestro conocimiento sobre el desarrollo de las neuronas motoras humanas se basa en modelos animales. Además, el trabajo con neuronas motoras derivadas de células madre embrionarias de ratón ha revelado limitaciones en los subtipos de neuronas motoras que se pueden generar en cultivo, algo que otros y también hemos observado en neuronas motoras derivadas de células madre pluripotentes inducidas y embrionarias humanas. Actualmente se desconocen las diferencias entre las neuronas motoras derivadas de células madre y de embriones, aunque nuestros estudios preliminares sugieren que esta deficiencia puede deberse a la incapacidad de las neuronas motoras derivadas de células madre para expresar reguladores clave del desarrollo de las neuronas motoras. Probaremos directamente esta hipótesis examinando si la expresión artificial de algunos de estos importantes determinantes del destino de las neuronas motoras puede alterar las clases de neuronas motoras formadas en cultivo y, por lo tanto, ampliar su potencial de inervación. Dado que la mayoría de las enfermedades de las neuronas motoras tienden a afectar a determinadas poblaciones de neuronas motoras más que a otras, y que el patrón de inervación motora es muy específico del tipo de células formadas, estos estudios avanzarán significativamente en nuestra comprensión de cómo se puede utilizar el repertorio completo de subtipos de neuronas motoras. Se pueden crear a partir de células madre para construir modelos de enfermedades y generar células terapéuticamente beneficiosas.