Base molecular de la diferenciación neurovascular y el co-patrón de las células ES humanas.

El desarrollo de una red de vasos sanguíneos que pueda responder a las entradas neuronales autónomas es un logro fundamental durante la organogénesis. Este sistema confiere un beneficio funcional al delegar el control involuntario de la función vascular al sistema nervioso autónomo, un fenómeno que se ilustra mejor con la "respuesta de lucha o huida". Durante el año pasado, nos centramos en comprender el requisito de una molécula de adhesión celular particular para un patrón conjunto adecuado entre los vasos sanguíneos y las neuronas. Utilizando varios modelos in vitro, pudimos observar el transcurso del tiempo para el desarrollo de tubos vasculares compuestos por múltiples tipos de células. Descubrimos que el co-patrón entre las células endoteliales vasculares y las neuronas autónomas requiere la presencia de un tercer tipo de células, las células del músculo liso vascular. Además, hemos identificado una molécula de adhesión celular crítica que facilita la interacción entre estos tres tipos de células. Nuestros estudios se centraron en cómo las neuronas autónomas emergen de sus precursores y nuestro hallazgo de que alinearse con los vasos sanguíneos ayuda a su diferenciación es muy relevante para el desarrollo de nuevas terapias regenerativas para enfermedades del sistema nervioso autónomo y, en última instancia, para la ingeniería de órganos con funciones vasculares. redes.

El desarrollo de una red de vasos sanguíneos que pueda responder a las entradas neuronales autónomas es una formación y función adecuadas de un órgano fundamental. Durante el año pasado, nos centramos en comprender el requisito de una molécula de adhesión celular particular para un patrón conjunto adecuado entre los vasos sanguíneos y las neuronas. En el ciclo de revisión anterior, descubrimos que se necesitaban dos tipos diferentes de células vasculares (células endoteliales y células del músculo liso vascular) para impulsar la diferenciación de las células madre hacia un destino neuronal. El año pasado, demostramos que se requiere una interacción directa entre el músculo liso vascular y las células madre para su diferenciación hacia un destino autónomo. Descubrimos que esto se debe a una interacción homotípica entre moléculas críticas de adhesión celular expresadas en la superficie de ambos tipos de células. Comprender cómo las neuronas autónomas emergen de sus precursores alineándose con los vasos sanguíneos para impulsar su diferenciación es muy relevante para el desarrollo de nuevas terapias regenerativas para enfermedades del sistema nervioso autónomo y, en última instancia, para la ingeniería de órganos con redes vasculares funcionales.

Nuestro objetivo general era comprender cómo los vasos sanguíneos y las neuronas se alinean en el cuerpo humano, un proceso al que nos referiremos como "copatrón neurovascular". Generalmente, la investigación con células madre se centra en la derivación y diferenciación de linajes individuales aislados de otros tipos de células. Sin embargo, el verdadero plan corporal de los vertebrados no se construye de esa manera. De hecho, la mayoría de los procesos biológicos (comenzando con las primeras etapas de organogénesis en el embrión y extendiéndose hasta la regeneración de órganos en el adulto) exigen un co-patrón exquisitamente coordinado de múltiples linajes (a menudo derivados de diferentes capas germinales embrionarias) para que su funcionamiento sea normal. El copatrón neurovascular (es decir, la alineación de nervios y vasos sanguíneos) es un prototipo de dicho programa de desarrollo. Al examinar el codesarrollo neural y vascular en un modelo de células madre embrionarias humanas, ofrecemos un mecanismo mediante el cual podría surgir dicho co-patrón y en el que los vasos sanguíneos primitivos desempeñan un papel activo en la especificación y diferenciación neuronal temprana. Las células de la cresta neural son un tipo de células madre que pueden diferenciarse (es decir, volverse más especializadas) en uno de muchos tipos de células neurales o no neurales. Proporcionamos evidencia de que las células de la cresta neural responden a distintas señales de los tipos de células que componen los vasos sanguíneos: células endoteliales y células del músculo liso vascular. Específicamente, estas señales hacen que las células de la cresta neural se especialicen en un tipo particular de célula neuronal llamada neurona autónoma. Estos son los tipos de células que controlan las funciones corporales básicas por debajo del nivel de conciencia, como el control del flujo sanguíneo. Descubrimos que el proceso de co-patrón neurovascular requiere dos eventos independientes. En primer lugar, las células de la cresta neural deben responder a un factor producido y liberado por los vasos sanguíneos, llamado “óxido nítrico”. Esta señal proporciona una señal molecular que facilita la diferenciación de las células de la cresta neural hacia un destino autónomo, a diferencia de todos los múltiples destinos no neurales a los que también podría haber sido dirigida. En segundo lugar, este proceso se refina aún más mediante el contacto directo entre las células de la cresta neural y las células que recubren el exterior de cada vaso sanguíneo ("células del músculo liso vascular"). Una interacción con una molécula de adhesión celular presente en ambos tipos de células (“T-cadherina”) solidifica el destino de las células de la cresta neural. Comprender cómo se produce este proceso y qué elementos se requieren nos permitirá desarrollar un nuevo método para generar neuronas autónomas en cultivo, un objetivo aún difícil de alcanzar de la medicina regenerativa. Un mayor desarrollo de esta estrategia atenderá una importante necesidad médica no satisfecha y facilitará el desarrollo de terapias reparadoras para disautonomías como la enfermedad de Hirschsprung.