Modulación de la expresión de isoformas de la cadena pesada de miosina cardíaca para el tratamiento de miocardiopatías
Detalles de la concesión de la subvención
Tipo de subvención:
Conceder número:
DISCO2-16590
Investigador(es):
Enfoque de la enfermedad:
Uso de células madre humanas:
Valor del premio:
$2,772,000
Estatus
Activo(s)
Detalles de la solicitud de subvención
Titulo de la aplicación:
Modulación de la expresión de isoformas de la cadena pesada de miosina cardíaca para el tratamiento de miocardiopatías
Resumen público:
Objetivo de la investigación
Descubrir estrategias genéticas basadas en CRISPR que modifiquen de forma directa y terapéutica la expresión de la isoforma de la cadena pesada de miosina cardíaca para tratar la insuficiencia cardíaca y las miocardiopatías.
Impacto
Insuficiencia cardíaca y cardiomiopatías
Principales actividades propuestas
Descubrir estrategias genéticas basadas en CRISPR que modifiquen de forma directa y terapéutica la expresión de la isoforma de la cadena pesada de miosina cardíaca para tratar la insuficiencia cardíaca y las miocardiopatías.
Impacto
Insuficiencia cardíaca y cardiomiopatías
Principales actividades propuestas
- Validar la regulación y la estrategia de conmutación de los genes MYH6/MYH7 basada en CRISPR como terapia genética para la miocardiopatía en cardiomiocitos ventriculares humanos.
- Identificar secuencias/nucleótidos clave que controlan la expresión y el cambio de MYH6/MYH7 utilizando la estrategia de detección de edición de bases (BE) basada en CRISPR
- Investigar si la regulación/cambio de la expresión de MYH6/MYH7 mediante efectores basados en dCasMINI (activador CRISPR, interferencia, BE) puede modificar terapéuticamente la enfermedad cardíaca en modelos de miocardiopatía hPSC
- Investigar y validar que las estrategias terapéuticas de regulación de los genes MYH6/MYH7 sean ampliamente aplicables en una población genéticamente diversa.
- Prueba de la dosificación y seguridad de la terapia génica con el efector dCasMINI de AAV MYH6/MYH7 en modelos de ratón in vivo
- Prueba de la eficacia de la terapia génica del efector AAV dCasMINI MYH6/MYH7 in vivo en un modelo murino de miocardiopatía
Declaración de beneficio para California:
La insuficiencia cardíaca es una epidemia mundial en crecimiento y una de las principales causas de morbilidad y mortalidad a nivel mundial. Su prevalencia entre los adultos estadounidenses oscila entre el 1.9 y el 2.6 %. California también presenta la tasa de mortalidad general ajustada por edad más alta asociada con la miocardiopatía hipertrófica. Nuestra investigación propuesta proporcionará una terapia genética que mejorará directamente la función cardíaca para tratar a pacientes con insuficiencia cardíaca y miocardiopatía, beneficiando así al Estado de California y a sus ciudadanos.