Modelado del trastorno del neurodesarrollo asociado a GATAD2B y NuRDopatías: investigación de anomalías celulares y moleculares que alteran el neurodesarrollo
Detalles de la concesión de la subvención
Tipo de subvención:
Conceder número:
DISCO0-15774
Investigador(es):
Enfoque de la enfermedad:
Uso de células madre humanas:
Generación de líneas celulares:
Valor del premio:
$1,318,441
Estatus
Activo(s)
Detalles de la solicitud de subvención
Titulo de la aplicación:
Modelado del trastorno del neurodesarrollo asociado a GATAD2B y NuRDopatías: investigación de anomalías celulares y moleculares que alteran el neurodesarrollo
Resumen público:
Objetivo de la investigación
Los modelos humanos y animales de deficiencia de NuRD identificarán la función del subtipo NuRD en el contexto de la neurogénesis.
Los estudios multiómicos identificarán/cuantificarán los cambios moleculares y celulares en la deficiencia de NuRD.
Impacto
La deficiencia de NuRD causa varios trastornos del desarrollo neurológico (NDD), nuestro trabajo identificará y cuantificará cambios celulares y moleculares en modelos de corticogénesis humanos y de ratón con deficiencia de NuRD.
Principales actividades propuestas
Los modelos humanos y animales de deficiencia de NuRD identificarán la función del subtipo NuRD en el contexto de la neurogénesis.
Los estudios multiómicos identificarán/cuantificarán los cambios moleculares y celulares en la deficiencia de NuRD.
Impacto
La deficiencia de NuRD causa varios trastornos del desarrollo neurológico (NDD), nuestro trabajo identificará y cuantificará cambios celulares y moleculares en modelos de corticogénesis humanos y de ratón con deficiencia de NuRD.
Principales actividades propuestas
- Generaremos GAND-IPSC con expresión inducible de HA-GATAD2B para corregir los fenotipos de estas células observados en ensayos de crecimiento de NPC y en la expresión espacial y temporal de marcadores laminares corticales.
- Generaremos GAND-IPSC con expresión inducible de HA-GATAD2A para ver si el parálogo de GATAD2B puede funcionar para corregir los fenotipos celulares observados en los ensayos de crecimiento de NPC y de marcadores laminares corticales.
- Los GAND-IPSC con eliminación inducible de GATAD2A determinarán si la represión de GATAD2A puede funcionar para corregir los fenotipos celulares observados en los ensayos de crecimiento de NPC y expresión de marcadores laminares corticales.
- Los GAND-IPSC se utilizarán para generar organoides cerebrales y el uso de inmunohistoquímica determinará si se generan subtipos de neuronas corticales y NPC y coexpresan marcadores laminares corticales.
- Los GAND-IPSC se diferenciarán en organoides cerebrales (excitadores/inhibidores) y se someterán a snRNA-seq/snATAC-seq para identificar vías genéticas desreguladas dentro de NPC/neuronas con deficiencia de NuRD.
- Las cortezas de ratones con deficiencia de Gatad2b se someterán a snRNA-seq/ATAC-seq para identificar vías genéticas desreguladas y subpoblaciones celulares alteradas en NPC/neuronas para informar/confirmar datos de IPSC humanos.
Declaración de beneficio para California:
Los trastornos del neurodesarrollo (NDD) afectan a más del 3% de la población mundial. Comprender los mecanismos de las NDD es imperativo para desarrollar terapias potenciales para ayudar a las familias. El objetivo de nuestro trabajo es el uso de IPSC obtenidas de pacientes y modelos de ratón para estudiar la desregulación epigenética encontrada en la deficiencia de NuRD y otras NDD. Esperamos identificar anomalías en la deficiencia de NuRD que puedan aplicarse a muchos NDD y, al mismo tiempo, cumplir el objetivo de CIRM de comprender los trastornos cerebrales.