Las mitocondrias son las centrales eléctricas de las células que proporcionan casi toda la energía que una célula necesita. Cuando estas plantas de energía celular son dañadas por factores estresantes presentes en las neuronas que envejecen, liberan toxinas (especies reactivas de oxígeno) al resto de la neurona que pueden causar la muerte de las células neuronales (neurodegeneración). Las células sanas tienen un elegante sistema de control de calidad mitocondrial para eliminar las mitocondrias disfuncionales y prevenir su devastación resultante. No es sorprendente que el deterioro de este sistema de control de calidad mitocondrial se haya relacionado con la enfermedad de Parkinson (EP), una de las enfermedades neurodegenerativas más comunes. Basándome en mi trabajo de que las proteínas PINK1 y Parkin asociadas al Parkinson detienen el transporte mitocondrial que podría ser esencial para la eliminación de las mitocondrias dañadas, planteé la hipótesis de que en las neuronas mutantes del Parkinson el control de la calidad mitocondrial se ve afectado, lo que conduce a la neurodegeneración, en la aplicación original. Durante el año pasado, hemos logrado avances sustanciales en el logro de los objetivos específicos. Brevemente, encontramos que la mutación patógena G2019S en LRRK2 aumenta el movimiento mitocondrial y altera el control de calidad mitocondrial. Estos déficits funcionales están presentes en múltiples modelos de enfermedades independientes, incluidas neuronas derivadas de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) y fibroblastos de piel de pacientes con EP familiar. Las mutaciones en LRRK2 son la causa más frecuente de EP. Curiosamente, también identificamos las mismas alteraciones mitocondriales en pacientes con EP esporádica. Por lo tanto, la alteración del control de calidad mitocondrial puede constituir un componente central de la patogénesis de la EP. Sorprendentemente, detener la motilidad mitocondrial mediante manipulaciones genéticas en neuronas derivadas de iPSC LRRK2G2019S restablece el control de calidad mitocondrial y rescata la neurodegeneración. Por lo tanto, proponemos que la focalización terapéutica en el control de calidad mitocondrial puede ser ampliamente efectiva para múltiples formas de EP, incluidos los casos esporádicos.
Período de información:
Los estudiantes de Year 2
Las mitocondrias son las centrales eléctricas de las células que proporcionan casi toda la energía que una célula necesita. Cuando estas plantas de energía celular son dañadas por factores estresantes presentes en las neuronas que envejecen, liberan toxinas (especies reactivas de oxígeno) al resto de la neurona que pueden causar la muerte de las células neuronales (neurodegeneración). Las células sanas tienen un elegante sistema de control de calidad mitocondrial para eliminar las mitocondrias disfuncionales y prevenir su devastación resultante. No es sorprendente que el deterioro de este sistema de control de calidad mitocondrial se haya relacionado con la enfermedad de Parkinson (EP), una de las enfermedades neurodegenerativas más comunes. Basándonos en nuestro trabajo anterior de que las proteínas PINK1 y Parkin asociadas al Parkinson detienen el transporte mitocondrial que podría ser esencial para la eliminación de las mitocondrias dañadas, planteamos la hipótesis de que en las neuronas mutantes del Parkinson el control de la calidad mitocondrial se ve afectado, lo que conduce a la neurodegeneración, en la aplicación original. Durante el año pasado, hemos logrado avances sustanciales en el logro de los objetivos específicos. Brevemente, utilizando neuronas derivadas de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) y otros modelos complementarios, hemos descubierto un defecto en la eliminación de las mitocondrias dañadas en la EP. Hemos demostrado que en células mutantes la proteína Miro de la membrana externa mitocondrial se estabiliza y permanece en las mitocondrias dañadas durante más tiempo de lo normal, prolongando el transporte activo e inhibiendo la degradación mitocondrial, tanto en pacientes con EP familiar como esporádica. Por lo tanto, el deterioro de Miro y del control de calidad mitocondrial puede constituir un componente central de la patogénesis de la EP. Sorprendentemente, la reducción parcial de los niveles de Miro en modelos de neuronas de EP humanas y de EP de Drosophila rescata la neurodegeneración. Hemos revelado que la retención prolongada de Miro y las consecuencias posteriores que se derivan de ella pueden constituir un componente central de la patogénesis de la EP.
Período de información:
Los estudiantes de Year 3
Las mitocondrias son las centrales eléctricas de las células que proporcionan casi toda la energía que una célula necesita. Cuando estas plantas de energía celular son dañadas por factores estresantes presentes en las neuronas que envejecen, liberan toxinas (especies reactivas de oxígeno) al resto de la neurona que pueden causar la muerte de las células neuronales (neurodegeneración). Las células sanas tienen un elegante sistema de control de calidad mitocondrial para eliminar las mitocondrias disfuncionales y prevenir su devastación resultante. No es sorprendente que el deterioro de este sistema de control de calidad mitocondrial se haya relacionado con la enfermedad de Parkinson (EP), una de las enfermedades neurodegenerativas más comunes. Basándonos en nuestro trabajo anterior de que las proteínas PINK1 y Parkin asociadas al Parkinson detienen el transporte mitocondrial que podría ser esencial para la eliminación de las mitocondrias dañadas, planteamos la hipótesis de que en las neuronas mutantes del Parkinson el control de la calidad mitocondrial se ve afectado, lo que conduce a la neurodegeneración, en la aplicación original. Durante el año pasado, hemos logrado avances sustanciales en el logro de los objetivos específicos. Brevemente, utilizando neuronas derivadas de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) y otros modelos complementarios, hemos descubierto un defecto en la eliminación de las mitocondrias dañadas en la EP. Hemos demostrado que en células mutantes la proteína Miro de la membrana externa mitocondrial se estabiliza y permanece en las mitocondrias dañadas durante más tiempo de lo normal, prolongando el transporte activo e inhibiendo la degradación mitocondrial, tanto en pacientes con EP familiar como esporádica. Por lo tanto, el deterioro de Miro y del control de calidad mitocondrial puede constituir un componente central de la patogénesis de la EP. Sorprendentemente, la reducción parcial de los niveles de Miro en la neurona de EP humana y Drosophila Los modelos de EP rescatan la neurodegeneración. Hemos revelado que la retención prolongada de Miro y las consecuencias posteriores que se derivan de ella pueden constituir un componente central de la patogénesis de la EP.
Período de información:
Año 4 (NCE)
Las mitocondrias son las centrales eléctricas de las células que proporcionan casi toda la energía que una célula necesita. Cuando estas plantas de energía celular son dañadas por factores estresantes presentes en las neuronas que envejecen, liberan toxinas (especies reactivas de oxígeno) al resto de la neurona que pueden causar la muerte de las células neuronales (neurodegeneración). Las células sanas tienen un elegante sistema de control de calidad mitocondrial para eliminar las mitocondrias disfuncionales y prevenir su devastación resultante. No es sorprendente que el deterioro de este sistema de control de calidad mitocondrial se haya relacionado con la enfermedad de Parkinson (EP), una de las enfermedades neurodegenerativas más comunes. Basándonos en nuestro trabajo anterior de que las proteínas PINK1 y Parkin asociadas al Parkinson detienen el transporte mitocondrial que podría ser esencial para la eliminación de las mitocondrias dañadas, planteamos la hipótesis de que en las neuronas mutantes del Parkinson el control de la calidad mitocondrial se ve afectado, lo que conduce a la neurodegeneración, en la aplicación original. Durante el año pasado, hemos logrado avances sustanciales en el logro de los objetivos específicos. Brevemente, utilizando neuronas derivadas de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) de pacientes con EP que portan mutaciones en SNCA y otros modelos complementarios, hemos descubierto un defecto en la eliminación de las mitocondrias dañadas en la EP. Hemos demostrado que en células mutantes la proteína Miro de la membrana externa mitocondrial se estabiliza y permanece en las mitocondrias dañadas durante más tiempo de lo normal, prolongando el transporte activo e inhibiendo la degradación mitocondrial. Por lo tanto, el deterioro de Miro y del control de calidad mitocondrial puede constituir un componente central de la patogénesis de la EP. Sorprendentemente, la reducción parcial de los niveles de Miro en la neurona de EP humana y Drosophila Los modelos de EP rescatan la neurodegeneración. Hemos revelado que la retención prolongada de Miro y las consecuencias posteriores que se derivan de ella pueden constituir un componente central de la patogénesis de la EP.
Detalles de la solicitud de subvención
Titulo de la aplicación:
Mitofagia mal regulada en la neurodegeneración parkinsoniana
Resumen público:
La enfermedad de Parkinson (EP) es una de las principales causas de discapacidad y muerte y afecta a millones de personas en todo el mundo. Se necesitan desesperadamente tratamientos eficaces, pero los mecanismos moleculares y celulares subyacentes del camino destructivo del Parkinson no se conocen bien. Las mitocondrias son las centrales eléctricas de las células que proporcionan casi toda la energía que una célula necesita. Cuando estas plantas de energía celular son dañadas por factores estresantes presentes en las neuronas que envejecen, liberan toxinas (especies reactivas de oxígeno) al resto de la neurona que pueden causar la muerte de las células neuronales (neurodegeneración). Las células sanas tienen un elegante sistema de control de calidad mitocondrial para eliminar las mitocondrias disfuncionales y prevenir su devastación resultante. Basado en mi trabajo de que las proteínas PINK1 y Parkin asociadas con el Parkinson controlan el transporte mitocondrial que podría ser esencial para la eliminación de las mitocondrias dañadas, planteo la hipótesis de que en las neuronas mutantes del Parkinson el control de la calidad mitocondrial se ve afectado, lo que conduce a la neurodegeneración. Probaré esta hipótesis en iPSC (células madre pluripotentes inducibles) de pacientes de Parkinson. Este trabajo será un gran paso adelante en la comprensión de las disfunciones celulares que subyacen a la etiología del Parkinson y promete esperanzas de luchar contra este abrumador peligro para la salud de nuestra población que envejece.
Declaración de beneficio para California:
La enfermedad de Parkinson (EP), una de las enfermedades neurodegenerativas más comunes, afecta a millones de personas en todo el mundo con enormes cargas económicas y sociales a nivel mundial. Alrededor de 500,000 personas viven actualmente con EP en los EE. UU. y aproximadamente 1/10 de ellas viven en California. El número sigue aumentando a medida que nuestra población sigue envejeciendo. Se necesita desesperadamente un tratamiento eficaz, pero los mecanismos moleculares y celulares subyacentes del camino destructivo de la EP siguen siendo poco conocidos. Esta propuesta tiene como objetivo explorar un mecanismo celular innovador y crítico que controla el transporte y la eliminación mitocondrial a través de la mitofagia en la patogénesis de la EP con un empleo elegante de enfoques audaces y creativos para imágenes en vivo de mitocondrias en neuronas dopaminérgicas derivadas de iPSC (células madre pluripotentes inducibles) de pacientes de Parkinson. Este estudio es muy relevante para la salud pública del estado de California y beneficiará enormemente a sus ciudadanos, ya que iluminará las causas patológicas de la EP y proporcionará objetivos novedosos para la intervención terapéutica.
