Mecanismos de reprogramación cardíaca directa

Las enfermedades cardíacas son una de las principales causas de mortalidad en adultos y niños. La patología subyacente suele ser la pérdida de células del músculo cardíaco que conduce a insuficiencia cardíaca, o el desarrollo inadecuado de células especializadas del músculo cardíaco llamadas cardiomiocitos durante el desarrollo embrionario que conduce a malformaciones cardíacas congénitas. Debido a que los cardiomiocitos tienen poca o ninguna capacidad regenerativa después del nacimiento, los enfoques terapéuticos actuales son limitados para los más de cinco millones de estadounidenses que padecen insuficiencia cardíaca. Las células madre embrionarias poseen un claro potencial para regenerar el tejido cardíaco, pero es necesario superar la eficiencia de la diferenciación cardíaca, el riesgo de formación de tumores y los problemas de rechazo celular. Nuestros hallazgos recientes sobre la reprogramación directa de un tipo de célula estructural del corazón o la piel llamada fibroblastos en células similares al músculo cardíaco utilizando solo tres genes ofrecen una ruta potencial para lograr la regeneración cardíaca después de una lesión cardíaca. La gran población de fibroblastos cardíacos que existe dentro del corazón es una fuente potencial de nuevas células del músculo cardíaco para la terapia regenerativa si fuera posible reprogramar directamente los fibroblastos residentes en células musculares. El año pasado, simulamos un ataque cardíaco en ratones bloqueando la arteria coronaria y pudimos reprogramar fibroblastos cardíacos de ratón existentes después de este ataque cardíaco simulado mediante la introducción de tres genes en el corazón. Encontramos una reducción significativa en el tamaño de la cicatriz y una mejora en la función cardíaca que persiste después de la lesión. El proceso de reprogramación comienza rápidamente pero es progresivo a lo largo de varias semanas; sin embargo, se desconoce cómo ocurre esto realmente. Debido a que este hallazgo representa un nuevo enfoque que podría tener beneficios clínicos, estamos investigando el mecanismo por el cual las células de fibroblastos se reprograman en células del músculo cardíaco, lo que será fundamental para refinar el proceso para uso terapéutico. Durante el último año, hemos analizado los cambios en cómo se interpreta y expresa el genoma a nivel de todo el genoma en diferentes momentos durante el proceso de conversión de fibroblastos a músculo, que representa el proceso fundamental que conduce a la reprogramación. También hemos generado muchos reactivos que nos permitirán identificar cómo los factores de reprogramación interactúan con el ADN para alterar la interpretación. Estos reactivos se utilizarán el próximo año para investigar más a fondo los cambios epigenéticos que inducen cambios en la interpretación del ADN, que conducen al fenotipo del músculo cardíaco. Los hallazgos de esta propuesta revelarán enfoques para refinar y mejorar la reprogramación cardíaca humana y ayudarán a traducir esta tecnología para fines de regeneración cardíaca humana.

Las enfermedades cardíacas son una de las principales causas de mortalidad en adultos y niños. La patología subyacente suele ser la pérdida de células del músculo cardíaco que conduce a insuficiencia cardíaca, o el desarrollo inadecuado de células especializadas del músculo cardíaco llamadas cardiomiocitos durante el desarrollo embrionario que conduce a malformaciones cardíacas congénitas. Debido a que los cardiomiocitos tienen poca o ninguna capacidad regenerativa después del nacimiento, los enfoques terapéuticos actuales son limitados para los más de cinco millones de estadounidenses que padecen insuficiencia cardíaca. Las células madre embrionarias poseen un claro potencial para regenerar el tejido cardíaco, pero es necesario superar la eficiencia de la diferenciación cardíaca, el riesgo de formación de tumores y los problemas de rechazo celular. Nuestros hallazgos recientes sobre la reprogramación directa de un tipo de célula estructural del corazón o de la piel llamada fibroblastos en células similares al músculo cardíaco utilizando solo tres genes ofrecen una ruta potencial para lograr la regeneración cardíaca después de una lesión cardíaca. La gran población de fibroblastos cardíacos que existe dentro del corazón es una fuente potencial de nuevas células del músculo cardíaco para la terapia regenerativa si fuera posible reprogramar directamente los fibroblastos residentes en células musculares. Hemos simulado un ataque cardíaco en ratones bloqueando la arteria coronaria y hemos podido reprogramar fibroblastos cardíacos de ratón existentes después de este ataque cardíaco simulado mediante la introducción de tres genes en el corazón. Encontramos una reducción significativa en el tamaño de la cicatriz y una mejora en la función cardíaca que persiste después de la lesión. El proceso de reprogramación comienza rápidamente pero es progresivo a lo largo de varias semanas; sin embargo, se desconoce cómo ocurre esto realmente. Debido a que este hallazgo representa un nuevo enfoque que podría tener beneficios clínicos, estamos investigando el mecanismo por el cual las células de fibroblastos se reprograman en células del músculo cardíaco, lo que será fundamental para refinar el proceso para uso terapéutico. Durante el último año, hemos analizado los cambios en cómo se interpreta y expresa el genoma a nivel de todo el genoma en diferentes momentos durante el proceso de conversión de fibroblastos a músculo, que representa el proceso fundamental que conduce a la reprogramación. Hemos mapeado los cambios dinámicos y secuenciales que ocurren en el ADN durante la reprogramación de las células. El próximo año, integraremos datos de estudios de cambios epigenéticos, la unión al ADN de factores de reprogramación y las alteraciones resultantes en la activación o represión de genes responsables de transformar un fibroblasto en una célula del músculo cardíaco. Los hallazgos de esta propuesta revelarán enfoques para refinar y mejorar la reprogramación cardíaca humana y ayudarán a traducir esta tecnología para fines de regeneración cardíaca humana.

Las enfermedades cardíacas son una de las principales causas de mortalidad en adultos y niños. La patología subyacente suele ser la pérdida de células del músculo cardíaco que conduce a insuficiencia cardíaca, o el desarrollo inadecuado de células del músculo cardíaco especializadas llamadas cardiomiocitos durante el desarrollo embrionario que conduce a malformaciones cardíacas congénitas. Debido a que los cardiomiocitos tienen poca o ninguna capacidad regenerativa después del nacimiento, los enfoques terapéuticos actuales son limitados para los más de cinco millones de estadounidenses que padecen insuficiencia cardíaca. Las células madre embrionarias poseen un claro potencial para regenerar el tejido cardíaco, pero es necesario superar la eficiencia de la diferenciación cardíaca, el riesgo de formación de tumores y los problemas de rechazo celular. Nuestros hallazgos recientes sobre la reprogramación directa de un tipo de célula estructural del corazón o la piel llamada fibroblastos en células similares al músculo cardíaco utilizando solo tres genes ofrecen una ruta potencial para lograr la regeneración cardíaca después de una lesión cardíaca. La gran población de fibroblastos cardíacos que existe dentro del corazón es una fuente potencial de nuevas células del músculo cardíaco para la terapia regenerativa si fuera posible reprogramar directamente los fibroblastos residentes en células musculares. Hemos simulado un ataque cardíaco en ratones bloqueando la arteria coronaria y hemos podido reprogramar fibroblastos cardíacos de ratón existentes después de este ataque cardíaco simulado mediante la introducción de tres genes en el corazón. Encontramos una reducción significativa en el tamaño de la cicatriz y una mejora en la función cardíaca que persiste después de la lesión. El proceso de reprogramación comienza rápidamente pero es progresivo a lo largo de varias semanas; sin embargo, se desconoce cómo ocurre esto realmente. Debido a que este hallazgo representa un nuevo enfoque que podría tener beneficios clínicos, estamos investigando el mecanismo por el cual las células de fibroblastos se reprograman en células del músculo cardíaco, lo que será fundamental para refinar el proceso para uso terapéutico. Durante este proyecto, hemos analizado los cambios en cómo se interpreta y expresa el genoma a nivel de todo el genoma en diferentes momentos durante el proceso de conversión de fibroblastos a músculo, que representa el proceso fundamental que conduce a la reprogramación. Hemos mapeado los cambios dinámicos y secuenciales que ocurren en el ADN durante la reprogramación de las células. En el último año, hemos determinado los cambios epigenéticos que se producen y los correlacionamos con la unión al ADN de los factores de reprogramación y las alteraciones resultantes en la activación o represión de los genes responsables de transformar un fibroblasto en una célula del músculo cardíaco. Los hallazgos de esta propuesta revelan enfoques para refinar y mejorar la reprogramación cardíaca humana y ayudarán a trasladar esta tecnología a fines de regeneración cardíaca humana.